Вопрос:

Здравствуйте!

Подскажите сколько примерно будет стоить Внутриматочная инсеминация спермой мужа. Спасибо!

С уважением, Петр.

Ответ:

Здравствуйте!

Однократная инсеминация спермой мужа стоит 10 900 рублей, двукратная - 14 900 рублей. Перед процедерой необходимо пройти обследование. Список анализов для инсеминации и их стоимость указана на нашем сайте.

С уважением врач-гинеколог Мартышкина Елена Юрьевна.

Вопрос:

Здравствуйте.

Мы с мужем живем в Астраханской области. 3 года лечимся от бесплодия. Год назад мне делали лапароскопию (была киста левого яичника). Сейчас у меня проблем со здоровьем нет (гормоны в норме, трубы проходимые, спаек нет). У мужа астенозооспермия (A - 13%, B - 10%, C - 7%, D - 70%).

Хотим воспользоваться методом лечения бесплодия ЭКО + ИКСИ.

У меня несколько вопросов:

• Сколько обходится стоимость процедуры ЭКО + ИКСИ?
• Сколько времени мне придется жить в Москве?
• Сколько раз нужно будет приехать в клинику моему мужу?
• Все ли анализы необходимо сдавать у вас или можно какие-то сдать в Астрахани?
• Даете ли вы больничный лист на время лечения?

С уважением, Наталья.

Ответ:

Здравствуйте Наталья!

• Стоимость процедуры индивидуальна и составляет примерно 100 000 тысяч рублей.
• Вам необходимо находиться в Москве со 2-го дня цикла до 17-19 дня (то есть от начала стимуляции до переноса эмбрионов).
• Супругу необходимо быть в клинике в день пункции фолликулов.
• Для первичного приема лучше приехать не позднее 7-го дня менструального цикла. Необходимые обследования Вы можете пройти у себя в городе.

Вот список необходимых анализов:

• Гормоны- ЛГ, ФСГ, эстрадиол, ТТГ, Т3 свободный, Т4 свободный, пролактин- на 2-3 день менструального цикла(действительно 3 месяца)
• ДГАS, тестостерон, кортизол- на 22-й день цикла (действительно 3 месяца)
• Мазок на флору, бак-посев из цервикального канала с определением чувствительности к антибиотикам, инфекции TORCH-комплекса, ПЦР из цервикального канала (хламидии. микоплазмы, уреаплазмы, ВПЧ 16 и 18) (действительно 6 месяев)
• Антитела к кардиолипину, антиспермальные антитела, антитела к бета-2-гликопротеиду, волчаночный антикоагулянт (действительно 3 месяца)
• HLA-типирование и кариотипирование обоим супругам (пожизненно)
• Группа крови, резус -фактор обоим супругам(пожизненно),
• общий анализ крови, общий анализ мочи, гемостазиограмма,биохимический анализ крови (действительно 1 месяц)
• ЭКГ, флюорография, заключение терапевта о состоянии здоровья (действительно 1 год)
• Мужу- спермограмма, посев спермы на флору, определение антиспермальных антител в крови и сперме, ПЦР(хламидии. микоплазмы, уреаплазмы, ВПЧ 16 и 18) (действительно 6 месяцев)

Больничные листы мы выдаем.

С уважением врач-гинеколог Мартышкина Елена Юрьевна.

Вопрос:

Здравствуйте.

Адрес и контакты вашей клиники нашла в интернете. Почитала отзывы и решила обратиться к вам с вопросами.

Мне 37 лет,не замужем. Так получилось что не встретила своего спутника. А родить ребенка очень хочется,пока возраст позволяет.

Последний визит к гинекологу (анализы,УЗИ) не выявил ни каких противопоказаний для беременности. Расскажите пожалуйста могу ли я в вашей клинике "искусственно" забеременить, к каким специалистам для этого должна прийти на консультацию,и примерная стоимость этой услуги (или комплекса услуг).

Спасибо,надеюсь на ответ. С уважением, Наталья.

Ответ:

Здравствуйте Наталья!

Мы можем помочь Вам! Вам необходимо будет записаться на первичную консультацию к доктору, позвонив по одному из телефонов нашей клиники.

Вот список анализов, которые необходимо будет пройти перед визитом.

1. Группа крови, резус-фактор (бессрочный)
2. Анализ крови на ВИЧ, RW, гепатит В и С (3 месяца с момента сдачи)
3. Общий анализ мочи (1 месяц)
4. Клинический анализ крови (1 месяц)
5. Биохимия крови - АсАт, АлАт, глюкоза, общий билирубин, общий белок, мочевина, креатинин, К,Nа,Cl(действителен 1 месяц)
6. Гемостазиограмма развернутая (1 месяц)
7. Флюорография (1 год)
8. ЭКГ (1 год)
9. Заключение терапевта (1 год)
10. Мазок на флору (1 месяц)
11. Мазок на ОЦ женщинам с 35 лет и по показаниям (1 месяц)
12. Обследование на краснуху, токсоплазмоз, ЦМВи, ВПГ 1, ВПГ 2 (6 месяцев)
13. Обследование на инфекции: хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз методом ПЦР, ВПЧ 16 и 18 (действительно 6 месяцев)
14. Бакпосев 7-ми дневный! из цервикального канала с чувствительностью к антибиотикам (6 месяцев)
15. Онкомаркеры с 35 лет и по показаниям (3 месяца)
16. Гистеросальпингография (проверка проходимости маточных труб)

При самопроизвольных выкидышах, длительном бесплодии, 3-х и более неудачах при ЭКО, при наследственной отягощенности: кариотип, HLA, антиспермальные антитела, АТ к кардиолипину, АТ к волчанке, АТ к фосфолипину, AZF, муковисцедоз.

Лучше будет, если Вы приедете для первичной консультации на 2-й день менструального цикла, процедура ИИ проводится примерно на 13-15 день цикла. Двукратная ИИ стоит 15000 рублей. Цены указаны на нашем сайте.

С уважением врач-гинеколог Мартышкина Елена Юрьевна.

Вопрос:

Здравствуйте, уважаемая клиника и сотрудники!

Подскажите, пожалуйста. Я по Вашему прайсу читала, но до конца не могу понять - какие процедуры нужны для того, чтобы зачать ребенка таким методом?

То есть, вот мы с мужем хотим зачать ребенка через Вашу клинику. Сколько в среднем это будет стоить??

Кроме самой главной процедуры - какие анализы нужны?

То есть стандартные процедуры для главной цели - зачатия ребенка и цена вопроса?

С уважением, Азиза.

Ответ:

Здравствуйте!

• Стоимость процедуры индивидуальна (зависит от показаний) и составляет примерно 100 000 тысяч рублей.
• Для первичного приема лучше приехать не позднее 7-го дня менструального цикла.

Вот список необходимых анализов:

• Гормоны- ЛГ, ФСГ, эстрадиол, ТТГ, Т3 свободный, Т4 свободный, пролактин- на 2-3 день менструального цикла(действительно 3 месяца)
• ДГАS, тестостерон, кортизол- на 22-й день цикла (действительно 3 месяца)
• Мазок на флору, бак-посев из цервикального канала с определением чувствительности к антибиотикам, инфекции TORCH-комплекса, ПЦР из цервикального канала (хламидии. микоплазмы, уреаплазмы, ВПЧ 16 и 18) (действительно 6 месяев)
• Антитела к кардиолипину, антиспермальные антитела, антитела к бета-2-гликопротеиду, волчаночный антикоагулянт (действительно 3 месяца)
• HLA-типирование и кариотипирование обоим супругам (пожизненно)
• Группа крови, резус -фактор обоим супругам(пожизненно),
• общий анализ крови, общий анализ мочи, гемостазиограмма,биохимический анализ крови (действительно 1 месяц)
• ЭКГ, флюорография, заключение терапевта о состоянии здоровья (действительно 1 год)
• Мужу- спермограмма, посев спермы на флору, определение антиспермальных антител в крови и сперме, ПЦР(хламидии. микоплазмы, уреаплазмы, ВПЧ 16 и 18) (действительно 6 месяцев)

Всё обследование Вы с супругом можете пройти в нашей клинике.

С уважением врач-гинеколог Мартышкина Елена Юрьевна.

Вопрос:

Здравствуйте. Возник такой вопрос-если я приезжаю к Вам в клинику ,так как решил попробовать стать донором спермы,то предварительное обследование является платным?

И можно вкратце описать всю процедуру с момента моего приезда в клинику.

Ответ:

Здравствуйте!

Всё обследование Вы оплачиваете самостоятельно. Все анализы Вы можете сдать в нашей клинике, приехав к нам с утра к 10ч-00мин натощак. Перечень необходимых анализов, а так же их стоимость указана на нашем сайте .

С уважением врач-гинеколог Мартышкина Елена Юрьевна.

Нерегулярные или избыточные маточные кровотечения

            Нерегулярные или избыточные маточные кровотечения являются одной из самых распространенных причин обращения к гинекологу и в целом по частоте могут конкурировать лишь с воспалительными заболеваниями половых органов.

Во время фолликулярной фазы менструального цикла под действием эстрогенов толщина эндометрия увеличивается. На гистологическим уровне этот процесс проявляется возрастанием количества митозов в железах эндометрия. Во время лютеиновой фазы, продуцируемый желтым телом, прогестерон останавливает пролиферацию эндометрия, вызывает в нем секреторную трансформацию, обеспечивая условия для имплантации оплодотворенной яйцеклетки. В конце менструального цикла, если не наступила беременность, вследствие регресса желтого тела в крови падают уровни прогестерона и эстрогенов, что приводит к началу менструальных кровотечений.
Начало и завершение нормального менструального кровотечения требует четких взаимодействий между гормональными влияниями и эндометрием. Во время лютеиновой фазы менструального цикла эндометрий состоит из трех слоев: базального, губчатого слоя и компактного слоя. Базальный слой находится на границе между миометрием и эндометрием и именно из него в каждом новом цикле регенерирует эндометрий. Губчатый слой, следующий после базального, является самым толстым слоем, занимающим половину всей толщины эндометрия во второй фазе цикла. В губчатом слое располагаются спиральные артерии.
Сосудистая структура эндометрия является продолжением сосудов миометрия. Аркуатные артерии миометрия формируют радиальные ветви (базальные артерии), которые начинают извиваться и создают так называемые спиральные артерии, пенетрирующие эндометрий. Спиральные артерии, в отличие от базальных, чувствительны к колебаниям эстрогенов и прогестерона, что обеспечивает процесс десквамации функционального слоя эндометрия вследствие вазоконстрикции, приводящей к ишемии и некрозу. После завершения десквамации начинается регенерация базальных артерий. На микроскопическом уровне в этом процессе выделяют 4 стадии: а) разрушение базальной мембраны; б) миграция эндотелиальных клеток; в) пролиферация эндотелиальных клеток и г) формирование капилляра. В процессе деградации базальной мембраны специфические ферменты (стромелизин, коллагеназа и др.) разрушают элементы ЭЦМ. Затем эндотелиальные клетки мигрируют в конец сосуда, чему способствуют среда, богатая коллагеном I и III типа и стимулирующее действие bFGF. Дальнейшая пролиферация эндотелиальных клеток и формирование просвета, вероятно, тоже зависят от компонентов ЭЦМ.
Таким образом, механизм, посредством которого опухоли и нарушения беременности могут привести к появлению маточного кровотечения, становится очевидным. Процесс имплантации эмбриона включает в себя инвазию трофобласта в эндометрий, в чем существенную роль играет развитие локальной сосудистой сети в эндометрии, обеспечивающей условия для дальнейшего протекания беременности. В случаях, когда беременность по той или иной причине начинает прерываться, материнские сосуды открываются в полость матки, что приводит к развитию кровотечения.
Опухоли матки вызывают кровотечение за счет разрушения нормальной целостности структуры эндометрия. Маточные кровотечения, вызванные эндометритом, являются следствием разрушения сосудов и желез эндометрия веществами, продуцирующимися при воспалении.
Первым этапом в формировании тромба является агрегация тромбоцитов, поэтому любые заболевания, сопровождающиеся нарушением агрегации тромбоцитов (тромбоцитопеническая пурпура и др.), могут привести к маточным кровотечениям.
Среди гормональных нарушений, приводящих к патологическим маточным кровотечениям, ведущее место занимает ановуляция. Суть ановуляторных кровотечений заключается в длительной стимуляции эндометрия эстрогенами в отсутствии прогестерона, что приводит к избыточному росту эндометрия и периодическому его отторжению за счет дистрофических процессов в поверхностных слоях.

Гормональные нарушения, приводящие к патологическим маточным кровотечениям.

Нормальные циклические маточные кровотечения - менструации - как известно, требуют последовательной стимуляции эндометрия эстрогенами и затем прогестероном с последующим падением их концентраций в крови, что приводит к началу физиологической десквамации эндометрия.
Критическим моментом в каждом менструальном цикле является овуляция - она либо происходит, либо не происходит, либо происходит овуляция неполноценного фолликула. В принципе от этого во многом и зависит характер последующего маточного кровотечения - физиологическая десквамация секреторного эндометрия или отторжение функционального слоя эндометрия вследствие дистрофических процессов. В случаях овуляции неполноценного фолликула, возникшее на его месте желтое тело - неполноценно, а продуцируемого им прогестерона мало. Другими словами, адекватная продукция прогестерона залог нормального менструального цикла, безусловно, при отсутствии органических заболеваний.
Дисфункциональные маточные кровотечения - собирательный термин, обозначающий патологические маточные кровотечения, возникающие вследствие гормональных нарушений при отсутствии беременности, органических нарушений, воспалительных заболеваний и коагулопатий.
Причин для нарушения овуляции множество. В большинстве случаев первые менструальные циклы после менархе ановуляторны, однако, в дальнейшем при нормальном функционировании всех систем, циклы становятся овуляторными. В норме, 2-3 года после менархе менструальный цикл может быть ановуляторным с характерной этому состоянию нерегулярностью. Среди наиболее распространенных причин, препятствующих овуляции на ранних этапах можно выделить нарушение функции гипоталамо-гипофизарного комплекса вследствие перенесенных нейроинфекций, травм, пороков развития, эндокринопатий, а также другие причины, обусловленные недостаточной массой тела и психическими факторами.
В среднем репродуктивном возрасте, на первый план выступают причины ановуляции, связанные с воспалительными заболевания придатков, гиперпролактинемией различного генеза, заболеваниями надпочечников и щитовидной железы, абортами, неправильным применением гормональных контрацептивов, синдромом поликистозных яичников, а также послеродовые осложнения.
Для позднего репродуктивного периода наряду с причинами, характерными для среднего возраста, добавляются состояния, связанные с угасанием репродуктивной функции. Истощение фолликулярного аппарата, снижение чувствительности яичников к стимулирующему воздействию гонадотропинов, соматические заболевания, - все это никак не способствует полноценной овуляции.
Дисфункциональные маточные кровотечения наиболее часто встречаются в подростковом и пременопаузальном возрасте и по механизму своего развития схожи. Если для подросткового возраста ановуляция и, как следствие, нерегулярные менструации по большей части приводят к психологическим проблемам, а в более позднем возрасте к неудачным попыткам забеременеть, то для женщин, находящихся в пременопаузальном возрасте, ановуляция может быть причиной гиперпластических процессов эндометрия.
Наибольший риск развития гиперпластических процессов эндометрия и карцином эндометрия наблюдается у женщин пременопаузального возраста в особенности на фоне повышенной массы тела. Предполагается, что экстрагонадный синтез эстрогенов в жировой клетчатке, за счет ферментации андрогенов в эстрогены, суммируясь с эстрогенами яичникового происхождения, приводит к усилению пролиферативных процессов в эндометрии, что в отсутствии адекватной продукции прогестерона создает условия для формирования гиперплазии. Однако, помимо гиперэстрогенемии и недостаточности прогестерона необходимы другие факторы для развития гиперпластического процесса. Интересно, почему у молодых девушек с повышенной массой тела и ановуляторным менструальным циклом гиперпластические процессы эндометрия развиваются крайне редко? Принимая во внимание результаты нескольких последних исследований, вероятнее всего большую роль в формировании гиперпластических процессов эндометрия играет хронический эндометрит, являющийся как следствием инфекций, передающихся половым путем, так и развивающийся после инвазивных гинекологических вмешательств.
Диагностировать ановуляторный менструальный цикл довольно просто. Клинически для него характерна олигоменорея, то есть пациентка пожалуется на "нерегулярный менструальный цикл с задержками". Проведение УЗ исследования в зависимости от фазы цикла может подтвердить диагноз. В целом при УЗ исследовании на фоне ановуляции в яичниках можно обнаружить мелкие фолликулы (дисфункиональное маточное кровотечение вследствие атрезии фолликулов), персистирующий фолликул (дисфункциональное маточное кровотечение вследствие персистенции фолликулов). Толщина эндометрия будет зависеть от времени, прошедшего после последней менструации и количества эстрогенов, продуцируемых яичниками. Также важным критерием будет отсутствие желтого тела.
Для дисфункиональных маточных кровотечений, причиной которых является недостаточность желтого тела, характерна полименорея, то есть менструации у такой пациентки будут приходить регулярно, но менее, чем через 21 день. Диагностическими критериями для этого состояния могут быть: низкий уровень прогестерона во второй фазе менструального цикла при установленном факте овуляции, короткая (менее 10 дней) гипертермическая фаза на графике базальной температуры.

Лечение

Лечение дисфункциональных маточных кровотечений должно быть направлено на ликвидацию причины, вызвавшей ановуляцию, или, как минимум, на восстановление дефицита прогестерона. Однако первое, с чем приходится сталкиваться, - это остановка кровянистых выделений. После тщательно собранного анамнеза, исключения беременности и органических причин данного кровотечения необходимо прибегнуть к гормональному гемостазу. В случае, если кровотечение, возникло как минимум через 14 дней после прошедшей менструации или по данным УЗ исследования толщина эндометрия более 6-7 мм показано назначение гестагенов, к примеру, норколут по 1 таблетке 2 раза в день в течение 10-15 дней. Важно объяснить пациентке, что, если на фоне приема гестагенов кровотечение остановилось, прекращать прием таблеток нельзя. Обычно после окончания 10-15 дневного приема гестагенов через 2-3 дня приходит нормальная менструация.
Кровотечения в первой фазе менструального цикла чаще всего связаны с недостатком эстрогенов, который можно восполнить экзогенным введением, к примеру, в виде оральных контрацептивов.
Если установлено, что причиной ановуляции являются: хронический стресс, низкая масса тела, или воспалительные заболевания придатков матки, то восполнение массы тела, психотерапия и применение антибактериальной терапии должны привести к нормализации менструальной функции. В случае, если перечисленные выше причины нивелированы, других выявить не удалось, а менструальная функция не восстановлена, остаются два пути: назначение оральных контрацептивов минимум на 3 месяце с целью вызвать, так называемый, "rebound эффект" и второй путь - индукция овуляции. Очевидно, что для первого и второго пути необходим "первый день менструального цикла", который в случае длительного отсутствия менструации можно индуцировать введением прогестерона.
Гормональными причинами нарушения овуляции могут быть гиперандрогенные состояния различного генеза и синдром поликистозных яичников (им будет посвящена отдельная глава), а также заболевания щитовидной железы и гиперпролактинемия. Этиотропное лечение этих заболеваний чаще всего приводит к нормализации менструальной функции.
К наиболее часто выявляемым органическим причинам маточных кровотечений относятся полипы эндометрия и цервикального канала, гиперпластический процесс эндометрия и кровотечения, обусловленные наличием миомы матки или аденомиоза. Все эти состояния с большой вероятностью можно выявить при УЗ исследовании в сочетании со стандартным клиническим обследованием.
Если механизм развития маточных кровотечений на фоне полипов и гиперплазии эндометрия очевиден, то в отношении причин маточных кровотечений, вызванных миомой матки, до сих пор нет однозначных мнений.

Таблица№1 Нормальные показатели менструального цикла

	В среднем	Допустимые колебания
Цикл	28 дней	21-35
Продолжительность менструации	4 дня	1-8
Объем теряемой крови	35 мл	20-80мл

Таким образом, любые отклонения от цифр, приведенных в таблице должны рассматриваться как проявление патологического процесса, причину которого необходимо найти.
Нарушения менструального цикла можно разделить на три группы: нарушение регулярности, изменение длительности менструации и изменение объема теряемой крови (Таблица 2).

Таблица №2 Варианты нарушения менстуального цикла

Олигоменорея	Редкие, нерегулярные менструации с интервалом более 35 дней.
Полименорея	Частые, но регулярные менструации с интервалом менее 21 дня.
Менорагия	Регулярные обильные и длительные менструации (более 80 мл, продолжительность более 5 дней)
Метрорагия	Нерегулярные маточные кровотечения
Менометрорагия	Обильные, частые, продолжительные, нерегулярные менструации.
Гипоменорея	Регулярные скудные менструации.
Межменструальные кровотечения	Кровотечения (обычно не обильные) возникающие между менструациями при нормальном менструальном цикле.

Нерегулярные или избыточные маточные кровотечения могут быть следствием целого ряда причин (Таблица №3).
Таблица №3 Причины нарушения менструального цикла

Беременность	Начавшийся выкидыш Неполный выкидыш Внематочная беременность Трофобластические заболевания (плацентарный полип и др.) Пузырный занос и др.
Инфекции половых органов	Цервицит Вагинит Эндометрит Оофорит
Новообразования шейки матки	Цервикальная интраэпителиальная неоплазия Карцинома Полип
Патология эндометрия	Гиперплазия Полип Карцинома
Патология матки и труб	Лейомиома Аденомиоз Рак маточных труб
Гормональные нарушения	Овуляторные, ановуляторные
Яичники	Эстроген-продуцирующие опухоли
Системные	Коагулопатии Болезни щитовидной железы Заболевания печени Сепсис Прием оральных контрацептивов
Ятрогенные причины	ВМС или другие инородные тела в полости матки Заместительная гормональная терапия Прием тамоксифена

Контрацепция

На первый взгляд может показаться парадоксальным, что, несмотря на тот факт, что на протяжении последних лет смертность в России превалирует над рождаемостью, проблема контрацепции остается одной из самых актуальных проблем в гинекологии. Но парадоксальной эта ситуация может быть только для обывателя, рассматривающего контрацепцию только с позиции предотвращения беременности. Очевидный факт, - предотвращение нежелательной беременности и как следствие аборта является фактором сохранения репродуктивного здоровья женщины. Кроме этого современная гормональная контрацепция перешагнула за рамки своих первоначальных свойств. Их терапевтический и профилактический эффект по сути может резко изменить структуру гинекологической заболеваемости в целом, поскольку показано, что прием гормональных контрацептивов снижает риск большинства проблемных гинекологических и общесоматических патологий. Контрацепция в интергенеративном интервале фактически консервирует репродуктивную систему женщины, обеспечивая ей комфортную личную жизнь, профилактику заболеваний и последствий аборта. Таким образом, эффективное сокращение числа нежелательных беременностей есть ведущая движущая сила повышения репродуктивного потенциала женщин.
Не беремся утверждать точно, но вероятнее всего именно в нашей стране проживают женщины, установившие своеобразный рекорд по количеству перенесенных абортов. Самым удручающим выглядит тот факт, что самым распространенным "методом контрацепции" в России был и остается поныне - аборт. Безусловно, в последнее время наметилась положительная динамика, и все больше, преимущественно молодых женщин, начинают использовать оральные контрацептивы. Как ни странно, но в большей мере этому способствуют модные женские журналы, которые с достаточной степенью компетентности рассказывают о всевозможных аспектах здорового образа жизни и гигиене, уделяя большое внимание проблемам контрацепции. Судя по всему, именно этим печатным изданиям мы обязаны развенчанием бытовавшего мифа о вредности "гормональных таблеток". Но в тоже время, даже беглый взгляд на рекламные развороты популярных журналов и газет в разделе "медицина" показывает, что превалирующей услугой, предлагающейся населению, остаются: "Аборты в день обращения. Любые сроки", а, как известно: спрос рождает предложение.
Несмотря на значительный прогресс в репродуктивной биологии, в настоящий момент остается ряд основных вопросов, касающихся планирования семьи, которые до сих пор не решены, и не известно, будут ли они решены в будущем.
1. Не существует идеального метода контрацепции. Все доступные в настоящий момент средства контрацепции безопаснее тех последствий, к которым может привести прерывание нежелательной беременности вследствие не использования контрацепции. В то же время невозможно создать контрацептив, который обладал бы 100 % эффективностью, был прост в использовании, обеспечивал полноценный возврат репродуктивной функции и не обладал побочными эффектами. Для каждой женщины любой метод контрацепции имеет свои преимущества и недостатки, а также как абсолютные, так и относительные противопоказания. Приемлемый метод контрацепции подразумевает, что его польза в значительной степени превосходит риск от его использования. Так самым безопасным методом контрацепции являются диафрагма и презервативы. Для сравнения ниже мы приводим интересную таблицу, основанную на американских исследованиях, отражающую риск летального исхода при различных ситуациях Таблица№5.

Риски	Частота смертей в год
Использование тампонов	1 на 350,000
Промискуитет (ВЗОМТ)	1 на 50,000
Предохранение от беременности
Оральные контрацептивы
Не курящие	1 на 63,000
Курящие	1 на 16,000
ВМС	1 на 100,000
Диафрагмы, презервативы, спермициды	Нет
Календарный метод, тесты на овуляцию	Нет
Стерилизация
Лапароскопическое лигирование труб	1 на 67,000
Гистерэктомия	1 на 1,600
Вазэктомия	1 на 300,000
Беременность	1 на 11,000
Аборт
До 9 недель беременности	1 на 260,000
Между 9 и 12 неделями беременности	1 на 100,000
Между 13 и 15 неделями беременности	1 на 34,000
После 15 недель беременности	1 на 10,200

Таблица №5 риск летального исхода при различных ситуациях
Для эффективного предохранения от беременности и защиты от инфекций, передающихся половым путем, наиболее удачным методом для не курящих женщин моложе 40 лет и не имеющих коагулопатий является комбинация оральных контрацептивов с презервативом. Важно, чтобы сам гинеколог, как и женщина, которой назначается контрацепция осознавали, что относительный риск не является абсолютным.
2. Женщины, использующие контрацепцию, должны посещать гинеколога не реже одного раза в год. Проблемы, связанные с использованием контрацепции, могут иметь прямой и косвенный характер. Возросшая частота половых контактов или более частая смена половых партнеров может обусловить необходимость изменения метода контрацепции.
3. Эффективность большинства методов контрацепции зависит от мотивации использующего этот метод. Для ряда женщин более адекватным методом контрацепции может быть ВМС, поскольку у них, к примеру, отсутствует желание ежедневно принимать таблетки, что может привести к неправильному их приему и снижению контрацептивных свойств метода. Контрацептивный эффект, так называемого календарного метода, помимо других факторов во многом зависит от настроя пары высчитывать и соблюдать дни воздержания от половых контактов.
4. Большинство женщин задаются вопросом о необходимости контрацепции, уже перенеся один или несколько абортов. Часто бывает так, что начало половой жизни, видимо вследствие некого сильного эмоционального переживания, не сопровождается должной заботой о контрацепции. В нашей стране бытует практика "добровольно-принудительного" назначения контрацепции женщинам, пришедшим на аборт, вместо "разъяснительно-рекомендательного" подхода ко всем женщинам ведущим или только планирующим начать половую жизнь.

Оральная контрацепция

Оральные контрацептивы (ОК) относятся к наиболее изученному классу лекарственных препаратов. Более 150 миллионов женщин во всем мире ежедневно принимают оральные контрацептивы, и у большинства из них не наблюдаются серьезных побочных эффектов. В 1939 году гинеколог Перль (Pearl) предложил индекс для численного выражения фертильности:
Pearl Index =число зачатий*1200
число месяцев наблюдения
Этот показатель отражает число беременностей у 100 женщин в течение года без применения контрацептивов. В России этот показатель в среднем равен 67-82. Индекс Перля широко применяется и для оценки надёжности метода контрацепции – чем ниже этот показатель, тем более надёжен этот метод.

Метод	Индекс Перля
Стерилизация мужская и женская	0,03-0,5
Комбинированные оральные контрацептивы	0,05-0,4
Чистые прогестины	0,5-1,2
ВМС	0,5-1,2
Барьерные методы	3-19 (3-5)
Спермициды	5-27 (5-10)
Прерванные половой акт	12-38 (15-20)
Натуральные методы	14-38,5

Индекс Перля для ОК колеблется от 0,03 до 0,5. Таким образом, ОК являются эффективным и обратимым методом контрацепции, кроме этого, ОК обладают целым рядом положительных неконтрацептивных эффектов, часть из которых продолжаются в течение нескольких лет после окончания приема препаратов.
Современные ОК подразделяются на комбинированные (КОК) и чистые прогестины. Комбинированные ОК делятся на монофазные, двухфазные и трехфазные. В настоящий момент двухфазные препараты практически не используются.
Большинство КОК содержат этинилэстрадиол, являющийся синтетическим эстрогеном и прогестиновый компонент. Современные КОК, зарегистрированные в нашей стране, содержат этинилэстрадиол в дозе от 20 до 35 мкг в сочетании с одним из прогестинов.
В зависимости от времени создания прогестины подразделяются на три поколения. В современных ОК используются прогестины второго (левоноргестрел) и преимущественно третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат). Совсем недавно появились два новых прогестина: дроспиренон и диеногест. Кроме этого, в настоящий момент идут клинические исследований эффективности диеногеста в лечении эндометриоза.
Прогестины третьего поколения имеют более "селективный" характер действия в отличии от других 19 норпрогестинов, что обусловливает минимальное или полное отсутствие андрогенных эффектов в дозах, необходимых для подавления овуляции.
В целом, "качество" прогестинов оценивается по наличию у них четырех видов активности: андрогенной, антиандрогенной, глюкокортикоидной и антиминералкортикоидной. Ниже приведена таблица, отражающая наличие перечисленных выше свойств у прогестинов, использующихся в современных ОК. Таблица №6

	Андрогенная активность	Антиандрогенная активность	Антиминералкортикоидная активность	Глюкокортикоидная активность
Прогестерон	-	(+)	+	-
Дроспиренон	-	+	+	-
Ципротерон ацетат	-	+	-	(+)
Дезогестрел	(+)	-	-	-
Диеногест	-	+	-	-
Гестоден	(+)	-	(+)	-
Левоноргестрел	(+)	-	-	-
Норгестимат	(+)	-	-	-

Таблица №6 Различные свойства у прогестинов, использующихся в современных ОК
+ - наличие активности
(+) - незначительная активность в терапевтических дозах
- - отсутствие активности

Наиболее серьезные побочные эффекты прогестинов связаны с андрогенной активностью. Это проявляется в нарушениях углеводного и жирового метаболизма, в частности снижением в плазме уровня ЛПВП и повышение ЛПНП, а также снижением толерантности к глюкозе. В связи с тем, что в настоящий момент в подавляющем большинстве случаев используются микродозированные ОК, содержащие прогестогены третьего поколения, проблема побочных эффектов при приеме этих препаратов стала менее актуальной.
Было бы ошибочно считать, что гестоден, норгестимат и дезогестрел обладают исключительно существенными структурными отличиями от прогестогенов предыдущего поколения, в частности, от левоноргестрела. Вышеприведенная рабочая классификация ОК по поколениям в большей мере отражает время появления того или иного препарата на рынке, а не структурные различия между ними.
Основное различие среди прогестогенов третьего поколения наблюдается в расположении отдельных восстановительных боковых цепочек основной молекулы стероида. К примеру, двойная связь в положении С15 у гестодена увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с таковой с рецепторами тестостерона. Дезогестрел для достижения наибольшей эффективности требует превращения в активный метаболит 3-кето-дезогестрел (11-метиловый дериват левоноргестерела). Этим достигается меньшая андрогенная активность дезогестрела по сравнению с таковой у левоноргестрела. Как и гестоден, дезогестрел более селективен в отношении рецепторов прогестерона, обладает меньшим антиэстрогенным действием по сравнению с левоноргестрелом.
Как и левоноргестрел, эти стероиды входят в группу прогестагенов под названием "гонаны" - производных 19-нортестостерона, обладающих остаточной андрогеничностью (хотя и широко варьирующих в степени проявления последней).
К примеру, дезогестрел обладает большей способностью связываться с рецепторами прогестерона (а, следовательно, и подавлять овуляцию) по сравнению с левоноргестрелом, хотя различия между этими двумя прогестагенами в отношении способности связываться с глобулином, связывающим половые стероиды, а, следовательно, и в степени андрогеничности, не столь уж и велики.
Из всех гонанов наиболее сложными метаболическими превращениями обладает норгестимат - большая его часть конвертируется в 19-диацетил- норгестимат, обладающий выраженной контрацептивной активностью, меньшая же часть (около 17%) - в 3-кето-норгестимат и левоноргестрел. Многими авторами была продемонстрирована способность 19-диацетил-норгестимата существенно увеличивать уровень глобулина, связывающего половые стероиды, что значительно снижает биологическую активность тестостерона. Это, вкупе с чрезвычайно слабой способностью связи с рецепторами андрогенов, обусловливает весьма низкую андрогеничность ОК, содержащих норгестимат.
К прогестинам четвертого поколения относятся дроспиренон и диеногест.
Дроспиренон является производным 17 альфа спиронолактона, и по своим свойствам наиболее близко сходен с эндогенным прогестероном. Фармакологический профиль дроспиренона выглядит следующим образом:

• Высокая прогестагенная и антигонадотропная активность
• Антиандрогенные свойства
• Антиминералокортикоидные эффекты
• Нет эстрогенных, андрогенных, глюкокортикоидных и антиглюкокортикоидных эффектов.

Антиминералкортикоидный эффект дроспиренона

Как известно, к числу наиболее часто встречающихся нежелательных эффектов оральных контрацептивов, помимо периодически возникающего споттинга, относятся повышение массы тела, масталгия и задержка жидкости, приводящая к отекам.
Натрий является одним из наиболее важных элементов, определяющих объем жидкости в экстрацелюллярном пространстве. В среднем в сутки почками фильтруется 25200 ммоль натрия и приблизительно 24000 ммоль - резорбируется в проксимальных канальцах и петле Генле. Оставшийся натрий (1000 ммоль) выделяется с мочой и именно этот процесс контролируется альдостероном. Этот гормон адаптирует количество выделяемого натрия с мочой к объему поступающей с пищей жидкости. Эндогенные и синтетические эстрогены, проходя через печень, активируют синтез целого ряда белков, включая ангиотензиноген. Ангиотензиноген под воздействием ренина - фермента, синтезирующегося в почках, превращается в ангиотензин I, который в свою очередь, ферментом АПФ (ангиотензин превращающий фермент) конвертируется в ангиотензин II. Основными эффектами ангиотензина II являются:

• Вазоконстрикция и, как следствие, повышение артериального давления
• Задержка натрия и воды
• Стимуляция продукции альдостерона (дополнительная задержка солей и воды в организме)

Эстрогены в течение нескольких дней в 3,5 раза увеличивают продукцию ангиотензиногена в печени. В то время как эстрогены усиливают задержку жидкости за счет увеличения продукции ангиотензиногена в печени, прогестерон проявляет противоположный эффект: он связывается с рецепторами альдостерона, ингибируя тем самым активность минералкортикоидов.
Прогестины, входящие в состав современных оральных контрацептивов не обладают подобным диуретическим свойством прогестерона, то есть они не способны препятствовать изменениям водно-электролитного баланса, вызываемого действием экзогенных эстрогенов. Дроспиренон является первым прогестином, входящим в состав орального контрацептива, который обладает антиминералкортикоидной активностью, то есть способностью препятствовать задержке жидкости в организме, обусловленной эстрогенным компонентом. Дроспиренон обладает умеренным диуретическим эффектом, но, важно отметить, он не изменяет электролитный баланс в организме. Таким образом, оральные контрацептивы, содержащие в своем составе дроспиренон способны нивелировать выраженность нежелательных эффектов оральных контрацептивов, связанных с задержкой жидкости, в частности масталгию, отеки, а также не влиять на массу тела.
Кроме положительного эффекта на водно-электролитный баланс, дроспиренон также обладает антиандрогенной активностью за счет способности конкурентно связываться с рецепторами андрогенов. При этом дроспиренон не выступает в роли агониста, то есть не оказывает стимулирующего воздействия на рецепторы андрогенов, что еще раз подчеркивает отсутствие у дроспиренона андрогенных эффектов. Эти свойства дроспиренона проявляются в способности оральных контрацептивов, компонентом которых он является, оказывать хороший косметический эффект, в отношении акне и сальности кожи.
Диеногест является представителем нового класса «гибридных» гестагенов, сочетающих в себе свойства 19-норгестагенов и производных прогестерона. В отличие от распространенных в настоящий момент производных 19-норгестагенов, у диеногеста отсутствует этинильная группа в положении 17альфа, что обуславливает целый ряд его исключительных свойств.
Так, диеногест не связывается со специфическими транспортными белками: глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) и кортикостероид-связывающим глобулином (КГС). В связи с этим диеногест не вытесняет тестостерон из его связи с ГСПС или кортизол из связи с КСГ, а значит, не происходит увеличения их активных фракций и усиления биологических эффектов. В то же время, диеногест не оказывает влияния на физиологические механизмы транспорта андрогенных стероидов. Основные фармакологические свойства диеногеста представлены в таблице Таблица №7.

Фармакологические свойства	Сходство с 19-норгестагенами
Высокая биодоступность после приема внутрь	+
Короткий период полувыведения из плазмы	+
Контроль цикла	+
Выраженное гестагенное действие на эндометрий	+
	Сходство с производными прогестерона
Относительно слабое антигонадотропное действие	+
Доза, ингибирующая овуляцию	+
Отсутствие андрогенной активности	+
Антиандрогенный эффект	+
Ничтожно малое сродство к транспортным белкам (ГСПС, КСГ)	+
Метаболическая нейтральность	+

Таблица №7 Основные фармакологические свойства диеногеста
Исследование связи диеногеста с рецепторами показали его высокую селективность. Сродство диеногеста к другим стероидным рецепторам, по сравнению с рецепторами к прогестерону, является ничтожно малым. Диеногест имеет выраженное гестагенное действие на эндометрий (доза, вызывающая секреторную трансформацию эндометрия,составляет 6 мг/цикл).
Диеногест также обладает антиандрогенными свойствами. Благодаря отсутствию у диеногеста антиэстрогенного действия, он не препятствует положительному влиянию эстрогенов на метаболизм. Кроме этого, у диеногеста не было выявлено никаких эстрогенных, андрогенных и минералкортикоидных эффектов, он не влияет на концентрацию ренина и пролактина в сыворотке крови.
Диеногест в дозе 2 мг входит в состав монофазного комбинированного орального контрацептива Жанин. Доза этинилэстрадиола в этом препарате составляет 30 мкг. В результате многочисленных исследований было показано, что индекс Перля у Жанина равен 0,24.
Жанин хорошо контролирует менструальный цикл. Примечательно, что нарушения цикла в виде межменструальных прорывных кровотечений или мажущих кровянистых выделений наблюдаются относительно редко даже в первых циклах применения препарата, при этом количество случаев межменструальных кровотечений значительно снижается в процессе дальнейшего приема Жанина.
Жанин очень хорошо переносится женщинами. Степень переносимости оценивалась по количеству случаев появления головной боли, нагрубания молочных желез, тошноты или рвоты, отеков, изменения полового влечения и депрессии. Количество случаев появления этих недомоганий в начале применения Жанина не отличалось от показателей при использовании других низкодозированных препаратов, однако, в процессе дальнейшего приема Жанина выраженность и частота этих явления значительно снизилась. Даже те женщины, кторые перед этим принимали другие оральные контрацептивы, отмечали значительное улучшение самочувствия после перехода на прием Жанина.
Говоря о метаболических эффектах Жанина надо отметить, что благодаря исключительному профилю действия своего гестагенного компонента – диеногеста, Жанин не оказывает нежелательного влияния на концентрацию липидов и липопротеинов в сыворотке. В отличие от остальных 19-норгестагенов диеногест не противодействует положительным эффектам эстрогенов на метаболизм липидов, каковыми являются повышение уровня липопротеинов высокой плотности и снижение липопротеинов низкой плотности.
На фоне приема Жанина не происходит значительных изменений концентрации глюкозы, уровня инсулина и гликолизированного гемоглобина в сыворотке крови. Так же Жанин не оказывет отрицательного воздействия на функции печени, артериальное давление и свертывающую систему крови.
Как показали многочисленные исследования, Жанин не оказывае никакого воздействия на массу тела, что является очень важной характеристикой данного препарата.
Таким образом, в настоящий момент можно сказать, что Жанин является самым оптимальным оральным контрацептивом. Он выгодно отличается от других контрацептивов отличной переносимостью, минимальными побочными эффектами, метаболической нейтральностью, хорошим контролем цикла и наличием антиандрогенного эффекта, положительно влияющего на кожу и волосы.
Жанин подходит любой женщине детородного возраста (при отсутствии противопоказаний) нуждающейся в надежной и мягкой контрацепции, а также желающей получить от приема противозачаточных препаратов положительный косметический эффект для кожи и волос.
Многофазные препараты подразделяются на двухфазные и трехфазные. В настоящее время двухфазные ОК, как правило, не применяются. В трехфазных препаратах соотношение эстрогенов и прогестагенов подобрано таким образом, что их состав имитирует секрецию этих гормонов в нормальном менструальном цикле.
Они, как и монофазные, содержат эстроген и прогестаген, однако в различных пропорциях. Доказано, что при использовании трехфазных комбинаций происходит более полноценная трансформация эндометрия и, в отличие от монофазных препаратов, развитие спиральных артерий, что определяет и более низкий процент нарушений цикла. Несмотря на то, что в ряде методических указаний, изданных в нашей стране, было упомянуто практическое отсутствие влияния трехфазных комбинаций на липидный и холестериновый обмен, мировая литература показывает, что это не совсем верно - степень влияния ОК зависит не только от дозы стероидов, но и от их вида. В связи с этим, трехфазные препараты не обладают существенными преимуществами по сравнению с монофазными комбинациями при влиянии на метаболизм липидов. Более того, несмотря на то, что трехфазные ОК объективно являются более приемлемыми и безопасными (из-за пониженной дозы стероидов) по сравнению с монофазными препаратами, однако, они и менее надежны. Причина этого заключается в количественном составе трехфазных ОК. При оценке дозы стероидов в трехфазных комбинациях легко заметить, что в них доза гестагена не превышает даже в третьей фазе 125 мкг (при этом минимальная доза левоноргестрела и норгестимата для стопроцентного подавления овуляции составляет 100 мкг). Подтверждение имеющегося различия в надежности наблюдается и в величине индекса Перля (0,05-0,18 у монофазных препаратов, до 0,34 у трехфазных левоноргестрелсодержащих, а также 0,19 и 0,68 норгестиматсодержащих комбинаций соответственно).
Выбор орального контрацептива в настоящий момент не представляет особой сложности. Не принимая во внимание устаревшие препараты, спектр ОК, представленных на отечественном рынке выглядит следующим образом:
Монофазные

Содержащие дезогестрел

• Новинет (20 мкг ЕЕ)
• Мерсилон (20 мкг ЕЕ)
• Регулон (30 мкг EE)
• Марвелон (30 мкг ЕЕ)

Содержащие гестоден

• Логест (20 мкг ЕЕ)
• Фемоден (30 мкг ЕЕ)

Содержащие норгестимат

• Силест (35 мкг ЕЕ)

Содержащие дроспиренон

• Ярина (30 мкг ЕЕ)

Содержащие диеногест

• Жанин

Трехфазные

Три-Мерси (дезогестрел)
Три-регол (левоноргестрел)
Тризистон (левоноргестрел)
Триквилар (левоноргестрел)

Как видно ряд препаратов по своему составу одинаковые и единственная разница между ними это их стоимость. Обычно женщине при отсутствии противопоказаний к приему ОК назначается монофазный препарат, содержащий 20 мкг ЕЕ. Вид прогестагена, по сути, не имеет особого значения. В ряде случаев можно отдать предпочтение тому или иному прогестину в зависимости от их дополнительных свойств. К примеру, профилактика эндометриоза лучше осуществляется с использованием Жаннина, а женщине, склонной к отекам и легким проблемам с кожей скорее всего подойдет Ярина. Если в течение трех циклов приема ОК женщина полностью адаптируется к препарату, то в дальнейшем она может продолжать его прием столько, сколько сочтет нужным, безусловно, с периодичностью один раз в полгода проходя осмотр у гинеколога. В том случае, если к третьему месяцу приема ОК у женщины все еще возникают межменструальные мажущие кровянистые выделения, то стоит сменить препарат на другой - содержащий 30 мкг ЕЕ.

Другие формы веление гормонов для контрацепции

Одним из важнейших факторов привлекательности контрацепции для женщин является удобство ее применения. Таблетированную форму вряд ли можно назвать удобной, так как женщины постоянно надо помнить о необходимости принимать таблетки в одно и то же время. Это приводит к большому количеству погрешностей, а для некоторых женщин вообще становиться причиной отказа от использования гормональной контрацепции, несмотря на осознание надежности и преимуществ этого метода.
Существующие сравнительно давно альтернативные формы введения гормональных контрацептивов в виде имплантов и инъекций имеют хуже переносятся и в целом не пользуются достаточной популярностью.
В настоящий момент появились два новых варианта введения гормонов для контрацепции - пластырь и влагалищное кольцо.

Контрацептивный пластырь Евра

По своему составу система Евра относится к низкодозированным КОК. Она представляет собой тонкий пластырь бежевого цвета, площадь контакта с кожей которого равна 20 см2. Каждый пластырь содержит 600 мкг этинилэстрадиола (ЕЕ) и 6 мг норэльгестромина (НГ). НГ является высокоселективным биологически активным метаболитом норгестимата – прогестином третьего поколения из группы производных 19 нортестостерона. Всасывание прогестерона даже в микронизированной форме при оральном приёме очень вариабельно, а биодоступность невелика. В то время как Норэльгестромин, напротив, быстро всасывается и имеет высокую биодоступность. Норэльгестромин является высоко селективным гестагеном, то-есть имеет особое (очень высокое) сродство к прогестероновым рецепторам и тем самым менее андрогеничен.
За один менструальный цикл женщина использует 3 пластыря, каждый из которых накладывается на 7 дней. Заменять пластырь нужно в один и тот же день недели. Затем следует 7-дневный перерыв, во время которого происходит менструальноподобная реакция.
При этом количество стероидов, высвобождающихся из пластыря, пропорционально его размерам: при площади пластыря 20 см2 в системный кровоток за 24 часа поступает 150 мкг НГ и 20 мкг ЕЕ. Пластырь поддерживает концентрацию НГ и ЕЕ на этом уровне в течение 10 дней, что обеспечивает эффективную контрацепцию, даже если менять пластырь на 2 дня позже рекомендуемого срока.
Механизм контрацептивного действия Евра аналогичен контрацептивному эффекту КОК и заключается в подавлении овуляции и повышении вязкости цервикальной слизи. Поэтому контрацептивная эффективность трансдермальной системы Евра аналогична таковой при применении пероральной контрацепции.
Лечебные и протективные эффекты Евра такие же как у метода комбинированной оральной контрацепции.
Система Евра позволяет избежать первичного проходящего печёночного эффекта и потенциальных метаболических нарушений, которые отмечаются при введении оральных контрацептивов внутрь, а именно: изменения уровней триглицеридов, размеров LDL-частиц и факторов коагуляции.
При этом эффективность трансдермальной системы не зависит от места аппликации пластыря (живот, ягодицы, верхняя часть руки или торс). Исключение составляют молочные железы. На её адгезивные свойства практически не влияют повышенная температура окружающей среды, влажность воздуха, физические нагрузки, погружение в холодную воду.
Таким образом, преимуществами применения трансдермальной системы Евра по сравнению с КОК являются:
-Поддержание равномерной, оптимальной для достижения контрацептивного эффекта доставки гормонов в кровь.
-Постоянное выделение минимальных доз гормонов.
-Отсутствие первичного прохождения гормонов через портальную систему и ЖКТ, что даёт возможность применения минимальных эффективных доз гормонов.
-После отмены системы Евра происходит быстрое восстановление фертильности.
-Применение пластыря позволяет смещать сроки менструации (по желанию женщины или медицинским показаниям).
-Метод является неинвазивным.
-Данный вид контрацепции имеет малое число побочных реакций.
-Отсутствует прибавка массы тела.
В результате проведенных опросов женщин отмечены такие положительные свойства в использовании Евра:
-Отсутствие необходимости ежедневного контроля за приёмом;
-Простота и удобство использования (возможность применения без участия медработника);
-Эффективность контрацепции;
-Визуальный контроль.

Благодаря улучшенным свойствам гестагенного компонента, минимальной дозе этинилэстрадиола, а также трансдермальному пути введения Евра не оказывает клинически значимого влияния на метаболизм, характеризуется хорошей переносимостью и высокой безопасностью при длительном применении.
Евра является одним из самых низкодозированных гормональных контрацептивов на российском рынке и помимо всех благоприятных неконтрацептивных свойствах характеризуется высокой контрацептивной надёжностью, хорошим контролем менструального цикла и низкой частотой побочных эффектов.

Влагалищное кольцо Ново-Ринг

Принципиально новым, революционным решением стало использование влагалищного пути введения контрацептивных гормонов. Благодаря обильному кровоснабжению влагалища, всасывание активных метаболитов происходит быстро и постоянно, что позволяет обеспечить равномерное поступление гормонов в кровь в течение суток, избегая ежедневных колебаний, как при использовании КОК.
Первые попытки создания гормональных влагалищных колец начались давно. В 1970г. Mishel DR. предложил первое влагалищное кольцо, содержащее только гестагенный компонент. Однако ввиду выраженных андрогензависимых эффектов и отрицательного влияния на липидный спектр крови оно не было внедрено в клиническую практику. Впоследствии были смоделированы кольца с меньшим содержанием прогестагенов, однако и они оказались мало пригодными для клинической практики ввиду частых нарушений менструального цикла при их применении.
В дальнейшем были начаты разработки по созданию комбинированных эстроген-гестагенных влагалищных колец. В начале 90-х годов Ballagh A. и соавт. разработали влагалищное кольцо, содержащее этинилэстрадиол и норэтистеронацетат, которое по сути своей явилось прототипом НоваРинга. Исследования показали его высокую контрацептивную эффективность, однако имелись и побочные эффекты - частые нарушения менструального цикла и диспептические расcтройства.
Компания «Органон» начала разработку влагалищных колец еще в середине 80-х годов, в результате чего было сконструировано, а затем апробировано и внедрено в клиническую практику новое контрацептивное кольцо НоваРинг®
Размер и форма влагалища, его иннервация, богатое кровоснабжение и большая площадь поверхности эпителия делают его идеальным местом для введения лекарственных препаратов.
Вагинальное введение имеет значительные преимущества по сравнению с другими способами введения контрацептивных гормонов, включая пероральные и подкожные методы.
Используя эти преимущества, применение НоваРинга 1 раз в месяц обеспечивает эффективную контрацепцию в сочетании с оптимальным профилем безопасности.
Анатомические особенности влагалища обеспечивают удачное использование кольца, обеспечивая его комфортное расположение и надежную фиксацию внутри.
Влагалище - это эластичный, изогнутый орган, длиной приблизительно 8-12 см, соединяющий шейку матки с половой щелью; расположен сзади от мочевого пузыря и спереди от прямой кишки. Так как влагалище расположено в малом тазу, оно проходит через бульбокавернозную мышцу мочеполовой диафрагмы и лонно-копчиковую мышцу диафрагмы таза. Эти мышечные слои образуют функциональные сфинктеры, суживающие вход во влагалище. Кроме мышечных сфинктеров, влагалище состоит из двух отделов: узкой нижней трети, переходящей в более широкую верхнюю часть. Если женщина стоит, то верхняя область почти горизонтальна, так как она лежит на горизонтальной мышечной структуре, образованной тазовой диафрагмой и мышцей, поднимающей анус. Размер и положение верхней части влагалища, мышечные сфинктеры на входе, делают влагалище удобным местом для введения контрацептивного кольца
Иннервация система влагалища происходит из двух источников. Нижняя четверть влагалища иннервируется в основном периферическими нервами, обладающими высокой чувствительностью к тактильным воздействиям и температуре. Верхние три четверти влагалища главным образом иннервируются вегетативными нервными волокнами, относительно нечувствительных к тактильным раздражениям и температуре. Этот недостаток чувствительности верхнего отдела влагалища объясняет, почему женщина не чувствует инородные предметы, такие как тампоны или контрацептивное кольцо.
Влагалище обильно снабжается кровью из систем маточной, внутренней половой и геморроидальной артерий. Подобную же плотную сеть формируют и вены. Это венозное сплетение связано с кровоснабжением матки и есть предположение, что некоторые эффекты вагинально введенных препаратов являются результатом прямого прохождения препаратов из влагалища в матку (Fanchin и др., 1997; Cicinelli и др., 2000; Einer Jensen и др., 2002). Обильное кровоснабжение обеспечивает быстрое попадание вагинально введенных препаратов в кровь, минуя эффект первого прохождения через печень.
Анатомия, гистология и физиология влагалища делают его идеальным для введения контрацептивных гормонов, а вагинальное введение обладает значительными преимуществами по сравнению с другими методами введения препаратов, особенно с комбинированными оральными контрацептивами.
Главным преимуществом является стабильное выделение контрацептивных гормонов. Это предотвращает ежедневные повышения и падения уровня гормонов в сыворотке, а также обеспечивает оптимальную их концентрацию в сыворотке, обеспечивающую наилучший фармакокинетический профиль.
Отсутствие первичного метаболизма в сочетании со стабильным уровнем гормонов в сыворотке означает, что вагинальное введение более низких доз гормонов может обеспечить такой же контрацептивный эффект, как при пероральном приеме.
Другим значительным фактором является режим дозирования. Назначение раз в месяц, не требующее ежедневного приема, обеспечивает удобство, хорошую переносимость и минимальное количество побочных эффектов.
НоваРинг очень гибкое и эластичное кольцо, которое при введении во влагалище максимально «подстраивается» под контуры тела, принимая ту форму, которую необходимо. При этом оно надежно фиксируется во влагалище. Не существует правильного или неправильного положения кольца - то положение, которое займет НоваРинг, и будет оптимальным
Пусковым моментом начала работы кольца является изменение градиента концентраций при введении его во влагалище.
Сложная система мембран позволяет выделятся постоянно строго определенному количеству гормонов в течение всего времени использования кольца. Активные ингредиенты равномерно распределены внутри кольца таким образом, что не образуют внутри его резервуара.
Кроме того, необходимым условием работы кольца является температура тела. При этом, изменение температуры тела при воспалительных заболеваниях не влияют на контрацептивную эффективность кольца.
НоваРинг® - это эластичное кольцо, высвобождающее 15 мкг этинилэстрадиола и 120 мкг этоногестрела (первичный активный метаболит высокоселективного прогестагена дезогестрела) в день. Оболочка кольца состоит из гипоаллергенного материала этинилвинилацетата (ЭВА), который широко используется в медицинской практике для изготовления различных имплантов. Гормоны, выделяющиеся из кольца поступают в кровь и по механизму обратной связи подавляет овуляцию, обеспечивая тем самым высокую контрацептивную эффективность.
НоваРинг легко вводится и удаляется самой женщиной.
Кольцо сжимают между большим и указательным пальцами и вводят во влагалище. Положение НоваРинга во влагалище должно быть удобным. Если женщина его ощущает, то необходимо осторожно продвинуть кольцо вперед. В отличие от диафрагмы, кольцо не нужно устанавливать вокруг шейки, так как положение кольца во влагалище не влияет на эффективность. Круглая форма и эластичность кольца обеспечивают хорошую его фиксацию во влагалище. Удаляют НоваРинг, захватывая указательным пальцем или средним и указательным пальцами ободок кольца и осторожно вытягивая кольцо.
Из-за влагалищного пути введения НоваРинг действует только так как необходимо: надежно защищает от нежелательной беременности. При этом дополнительное влияние на организм (такое как колебания уровня гормонов или первичное прохождение через печень и ЖКТ) отсутствует. Таким образом, не только форма НоваРинга подстраивается к контурам тела, но и механизм действия также максимально подстроен к женскому организму – работает так, как нужно.
Каждое кольцо предназначено для одного цикла использования; один цикл состоит из 3-х недель использования кольца и недельного перерыва. После введения кольцо должно оставаться на месте в течение трех недель, затем удалено в тот же самый день недели, в который было введено. Например, если НоваРинг был введен в среду в 22.00, то кольцо необходимо удалить через 3 недели в среду около 22.00. В следующую среду необходимо ввести новое кольцо.
.
Переход с комбинированного орального контрацептива (СОС)
Женщина должна ввести НоваРинг не позднее последнего дня 7-дневного перерыва в приеме таблеток

Переход с прогестаген-содержащих контрацептивов (таблетки, имплант или инъекция) или внутриматочной системы
Женщины могут перейти в любой день после приема таблеток. Она может перейти с имплант или прогестаген – содержащей ВМС в день их удаления, с инъекционного препарата – в день, когда должна произойти следующая инъекция. Во всех этих случаях в течение первых семи дней женщина должна пользоваться дополнительно барьерный метод контрацепции.
После аборта в первом триместре
Женщина может начинать сразу же. При этом нет необходимости в дополнительных методах контрацепции.
После родов или аборта во втором триместре

Женщинам может начинать использование НоваРинг на четвертой неделе после родов (если не кормит грудью) или аборта второго триместра. Если она начинает использовать кольцо позднее, то в течение первых 7 дней рекомендуется дополнительно пользоваться барьерным методом. Если у женщины уже был половой акт, то перед началом использования НоваРинга женщине необходимо исключить беременность или дождаться первой менструации.
В европейских испытаниях НоваРинг использовался в течение года у 1145 женщин (всего 12109 циклов); что равно 928 женщин-лет.
Во время исследования наступило 6 беременностей, при этом индекс Перля составил 0.65 для всех пользователей. У троих из шести женщин были серьезные нарушения рекомендованного режима использования НоваРинга. При этом индекс Перля ошибки метода составил 0.4. Таким образом, НоваРинг обладает высокой контрацептивной эффективностью.
Основным недостатком перорального пути введения препарата является первичное прохождение через печень. Препараты, всасываясь в желудке попадают в желудочные вены, а затем в портальную вену и печень. При использовании влагалищного пути введения удается избежать первичного метаболизма в печени, поэтому возможно использование меньшей дозы.
Как уже отмечалось, желудочно-кишечные взаимодействия, рвота, диспепсия могут снижать контрацептивную эффективность ОК. При использовании НоваРинга этого удается избежать.
Известно, что чем меньше доза эстрогенов, входящих в состав КОК, тем хуже контроль цикла, чаще наблюдаются мажущие кровянистые выделения.
Были проведены сравнительные исследования, в которых НоваРинг, в состав которого входит 15 мкг этоногестрела сравнивался с комбинированными оральными контрацептивами, в состав которых входит 15, 20 и 30мкг этининилэстрадиола. Оказалось, что за счет того, что при использовании НоваРинга обеспечивается постоянная концентрация гормонов в крови, несмотря на минимальную дозу, количество кровянистых нерегулярных выделений значительно меньше, чем при применении КОК.
Уже в первом цикле приема НоваРинга только 5% женщин отмечали кровянистые выделения.
Среднее количество женщин, отмечающих нерегулярные кровянистые выделения равно 4.4%.
Большинство женщин никогда или очень редко чувствуют кольцо во время полового акта. Также очень важно мнение партнеров; хотя 32% женщин отмечали, что их партнеры иногда чувствуют кольцо во время полового акта, большая часть партнеров в обеих группах не возражала против использования женщинами НоваРинга (Dieben и др., 2002).
В исследование влияния сопутствующего применения пероральных амоксициллина и доксициклина на концентрацию этинилэстрадиола и этоногестрела в сыворотке крови, поступающих из НоваРинга. Было показано, что нет взаимодействия между ЭЭ и ЭНГ, поступаемых в кровь влагалищным путем из НоваРинга, и пероральным приемом амоксициллина и доксициклина. Возможно отсутствует взаимодействие и с другими оральными антибиотиками широкого спектра действия.
Исследования, проведенные в 52 Центрах мира (всего 2322 женщин, использовавших НоваРинг в течении года), свидетельствуют об отсутствии изменений в цитологических мазках с шейки матки и микробиоценоза влагалища у большинства женщин (97,2%). При этом у некоторых женщин отмечалось улучшение показателей цервикальной цитологии при использовании НоваРинга.
Данные крупномасштабных исследований эффективности НоваРинга показывают, что у 97% женщин не наблюдалось изменений цитологического мазка по Папаниколау в течение 1 года использования НоваРинга.(Roumen FJME, Boon ME, van Velzen D, et al. 1996)
Также было отмечено, что применение НоваРинга не вызывает увеличения количества вагинитов. Случаи вагинитов, отмеченные во время использования НоваРинга соответствуют тем, которые выявлены у населения в целом (Berg и др., 1984; Kent, 1991; Shoubnikova и др., 1997; Sobel, 1997).
Микробиоценоз влагалища на фоне использования НоваРинга не ухудшался, а даже улучшался с 50% женщин с первой степенью мазка до начала исследования до 80% к концу исследования. Улучшение разных степеней наблюдалось у 40% женщин. Только у 2 (4%) был отмечен ухудшение микробиологии мазка с первой степени ко 2 и 3, что соответствует возможным изменения у населения в целом.
Многие исследования показывают, что сексуальная неудовлетворенность приводит снижению качества жизни женщин, значительно влияя на их психическое и физическое состояние. Часто, у сексуально неудовлетворенных женщин снижена самооценка, они отмечают подавленность и разочарование, которые способствую развитию неврозов.
Кроме того, прослеживается связь между качеством сексуальной жизни и частотой развития различных гинекологических заболеваний. Конечно, нельзя говорить о том, что все перечисленные заболевания развиваются только на фоне сексуальной неудовлетворенности. Тем не менее, хронический застой крови в органах малого таза являются благоприятным фоном для развития различных гинекологических заболеваний.
По результатам проведенного в 2004 году Всероссийского исследовательского проекта НоваРинг оказывает положительное влияние на сексуальную жизнь женщин:

1. 78,5% женщин считают, что НоваРинг положительно влияет на сексуальную жизнь

1. 13,3% считают, что НоваРинг доставляет дополнительные положительные сексуальные ощущения

1. Почти 60% женщин никогда не ощущали НоваРинг во время полового акта. Женщины, которые ощущали НоваРинга, сказали, что это были нейтральные (54,3%) или даже приятные ощущения (37,4%)

Наблюдалась увеличение частоты сексуальной активности и частоты достижения оргазма.
НоваРинг является эффективным, удобным в применении препаратом, обладающим минимальным количеством побочных эффектов.Таким образом, используя надежный метод защиты от нежелательной беременности, женщина может чувствовать себя раскрепощенной во время сексуальных отношений. Кроме того, НоваРинг не создает дискомфорта и не снижает чувствительность партнеров, не нарушает интимности и спонтанности сексуальных отношений. Женщины, использующие НоваРинг, гораздо больше знают о том, как устроен их организм, и не боятся обсуждать с партнером «горячие» проблемы, даже берут на себя инициативу в сексе, что, конечно, делает их отношения еще более гармоничными. НоваРинг снижает риск ряда гинекологических заболеваний, что, в конечном итоге, повышает качество жизни женщины.

Мирена

Мирена представляет из себя полиэтиленовую Т-образную систему, содержащую контейнер, в котором находится левоноргестрел. (1) Этот контейнер покрыт специальной мембраной, обеспечивающей непрерывное контролируемое высвобождение 20мкг левоноргестрела в сутки. Индекс Перля Мирены составляет 0,02, то есть ее контрацептивная надежность намного выше, чем у других внутриматочных контрацептивов и сопоставима со стерилизацией. Масштабные клинические исследования показали также, что частота развития внематочной беременности при использовании Мирены крайне мала и составляет 1 случай на 5000 женщин, что ниже, чем в общей популяции женщин, то есть Мирена снижает риск развития внематочной беременности. Использование Мирены не только не повышает риск развития инфекционных осложнений, а, наоборот, снижает частоту возникновения или обострения воспалительных заболеваний органов малого таза (Khawaya, Walsh et al., 2004).

Контрацептивный эффект

Контрацептивные свойства Мирены обусловлены рядом механизмов. Левоноргестрел, поступающий непосредственно в полость матки, воздействует на эндометрий, предотвращая пролиферативные изменения в нем и снижая, тем самым, его имплантационную функцию, а также увеличивает вязкость слизи цервикального канала, что препятствует проникновению сперматозоидов в полость матки. (2,3) Еще одним механизмом действия Мирены является способность этой системы вызывать избыточную продукцию гликоделина А в эндометрии (French, Cowan et al., 2000). Этот гликопротеин проявляет локальную контрацептивную активность, препятствуя присоединению сперматозоида к яйцеклетке. В норме, в периовуляторный период его экспрессия в эндометрии не наблюдается, в то время как в эндометрии женщин использующих Мирену, экспрессия гликоделина А повышена на протяжении всего менструального цикла. Левоноргестрел, высвобождаемый Миреной приводит также к снижению количества рецепторов эстрогенов и прогестерона, снижает активность инсулино-подобного фактора роста, являющегося одним из основных индукторов пролиферации и дифференцировки клеток эндометрия. Это все приводит к локальным изменениям в аутокринно/паракринных системах регуляции функциональной активности эндометрия, обеспечивающих надежный контрацептивный эффект, в то же время все эти изменения носят обратимый характер.
Благодаря местному действию левоноргестрела в матке Мирена препятствует оплодотворению. В отличие от Мирены, основной механизм контрацептивного эффекта инертных внутриматочных спиралей - препятствие имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Как показал ряд исследований уровень хорионического гонадотропина у женщин, использующих инертные спирали, был таким же, как в контрольной группе беременных женщин, а при использовании медь-содержащих спиралей или Мирены уровень хорионического гонадотропина оставался низким.
В течение первых трех месяцев после введения Мирены эндометрий трансформируется в тонкий, неактивный эпителий, схожий с таковым во время лактационной аменореи, но отличающийся наличием выраженной децидуальной реакции стромы. Толщина эндометрия за три месяца уменьшается с 11 мм до 4,5 мм и остается на этом уровне до конца срока действия Мирены (4). Супрессия эндометрия проявляется в уменьшении объема менструаций в среднем на 75%. Как правило, во время первого года использования Мирены у всех женщин исчезают симптомы дисменореи.
Усиление кровотечений на фоне применения ВМС связано с тем, что инертные и медьсодержащие спирали снижают активность фактора VIII в эндометрии, в результате чего нарушается равновесие в системе местного гемостаза (преобладает фибринолиз). Использование Мирены не приводит к снижению активности фактора viii в эндометрии, то есть равновесие в системе местного гемостаза не нарушается. (5)
Как показали сравнительные исследования у женщин с исходно нормальным объемом менструальной кровопотери, использование спирали мультилоуд приводит к увеличению объема кровотечения на 50%, в то время как на фоне Мирены объем менструации снижается на 75%. Параллельно со снижением объема менструальной кровопотери в течение 12 месяцев, следующих после установки Мирены, происходит уменьшение продолжительности менструации, чего не наблюдается при использовании обычной спирали. (6,7)
Результаты работ, оценивавших контрацептивную эффективность Мирены, говорят о повышении содержания гемоглобина на ее фоне по сравнению с исходным уровнем. Так, при применении Мирены в течение года отмечено повышение гемоглобина на 1,8–1,9 г/л, в то время как у пациенток, использовавших медьсодержащую ВМС, наблюдалось его снижение на 0,9–1,2 г/л. Кроме того, на фоне Мирены отмечено повышение содержания в сыворотке крови ферритина, являющегося чувствительным показателем запаса железа в организме.
Согласно одному из исследований у 20% женщин в течение первого года использования мирены развилась аменорея. (8)
Левоноргестрел может оказывать также незначительное системное воздействие, что иногда проявляется угнетением овуляции в некотором числе циклов. Чаще всего после первого года использования Мирены 85% менструальных циклов сопровождаются овуляцией и от 5 до 15% - ановуляторные. Частота ановуляторных циклов во многом определяется концентрацией левоноргестрела в плазме крови, которая в свою очередь имеет индивидуальные колебания. В целом использование Мирены не оказывает отрицательного влияния на функцию яичников, так в частности было показано, что уровень эстрадиола и левоноргестрела в плазме крови у менструирующих женщин и женщин с аменореей, использующих мирену имеет сходные значения. (11)
С целью сравнительной оценки контрацептивных свойств Мирены был проведен целый ряд исследований, результаты которых представлены в таблице. (12)
Как показали исследования, контрацептивная надежность Мирены сопоставима с таковой у стерилизации, однако, в отличие от стерилизации, Мирена обеспечивает обратимую контрацепцию. Важным преимуществом Мирены перед медь-содержащими ВМС является одинаковая контрацептивная надежность, не зависящая от возраста женщины. При сравнении Мирены с оральными контрацептивами обращает на себя внимание тот факт, что надежность оральной контрацепции подвержена риску возникновения ошибок при использовании данного вида контрацепции, а у женщин использующих Мирену, такой риск отсутствует.
Мирена обеспечивает контрацептивный эффект в течение 5 лет, хотя реальный контрацептивный ресурс Мирены достигает 7 лет. После истечения срока, систему удаляют, а в том случае, если женщина хочет продолжить использование Мирены, одновременно с удалением старой системы, можно ввести новую. Фертильность после удаления Мирены у 50% восстанавливается через 6 месяцев и у 96% - через 12 месяцев.
Еще одним важным преимуществом Мирены является возможность быстрого возврата фертильности. Так, в частности, Мирена может быть удалена в любое время по желанию женщины, беременность может наступить уже в первом цикле после ее удаления. Как показали статистические исследования, от 76 до 96% женщин беременеют в течение первого года после удаления Мирены, что в целом соответствует уровню фертильности в популяции. Также обращает на себя внимание тот факт, что все беременности у женщин, использовавших до их наступления Мирены протекали и оканчивались нормально. У женщин, кормящик грудью, Мирена, введенная через 6 недель после родов, не оказывает отрицательного воздействия на развитие ребенка.

Побочные эффекты

В большей степени психологическим побочным эффектом, является развивающаяся у части женщин аменорея или олигоменорея. Социологические исследования установили, что определенная часть женщин не хотела бы, чтобы у них в большую или меньшую сторону изменялось количество менструаций в году, другая часть женщин, наоборот, чувствовали бы себя комфортно при наличии 2-3 менструаций в год или вообще при их отсутствии. К примеру, если женщина страдает дисменореей и с ужасом ожидает очередной менструации, то их отсутствие или более редкая частота после введения Мирены будет восприниматься как благо, а не как побочный эффект. Таким образом, изменение ритма менструаций, вплоть до их исчезновения, будет являться побочным эффектом только в зависимости от отношения к этому женщины.
К другим побочным эффектам Мирены относятся функциональные кисты яичников и явления, связанные с системным действием левоноргестрела.
Функциональные кисты яичников на фоне Мирены развиваются в среднем в 12-30% случаев. Клинического значения эти кисты не имеют, поскольку обычно они исчезают самостоятельно в течение нескольких месяцев. Единственным симптомом функциональных кист может быть масталгия или мастодиния, обусловленная повышенной концентрацией эстрогенов в крови.
К возможным левоноргестрел обусловленным побочным эффектам относят: акне, сальность кожи, изменение веса, тошноту, головные боли, изменения настроения и мастодинию. Частота развития этих побочных эффектов не превышает 3%.
Таким образом, использование Мирены приводит к следующим событиям в репродуктивной системе женщины:

1. истончение эндометрия
2. снижение менструальной кровопотери
3. уменьшение продолжительности менструации
4. у 20% женщин - аменорея после 12 месяцев использования мирены
5. сохранение овуляции, в т.ч. у женщин с аменореей

. нормальный уровень эндогенного эстрадиола (10)

Переносимость Мирены
Оценка переносимости Мирены являлась одним из основных компонентов многочисленных клинических исследований. В частности в исследованиях оценивали:

• количество женщин, продолживших использование Мирены в течение 5 лет и более
• количество случаев

преждевременного удаления
Мирены из-за осложнений и жалоб,
таких как:

• кровотечения
• боль
• перфорация
• эктопическая беременность
• инфекция

Результаты исследований показали, что 70% женщин Мирена нравится больше, чем метод контрацепции, который они использовали ранее (вмс, оральные контрацептивы, барьерные методы). Эти данные указывают на то, что Мирена является высоко приемлемым и удобным методом контрацепции.
Одним из наиболее распространенных побочных эффектов, приводящих к отказу от использования Мирены уже на первом году, после ее установки, являются нарушения менструального цикла.
У большинства женщин, после установки Мирены в менструальном цикле отмечаются следующие изменения: в первые 3 месяца появляются нерегулярные мажущие межменструальные кровотечения, в следующие 3 месяца менструации становятся короче, слабее и менее болезненными. По прошествии года после установки Мирены у 20% женщин менструации могут отсутствовать вовсе (местный ответ эндометрия), в то же время овуляция сохраняется на протяжении всего времени использования Мирены.
Подобные изменения менструального цикла, если женщина не информируется о них заранее, могут вызвать у женщины беспокойство и даже желание прекратить использование Мирены, в связи с этим рекомендуется подробное консультирование женщины, перед установкой Мирены, которое должно включать следующие основные тезисы:

• в первые 3-6 месяцев использования Мирены возможны межменструальные выделения
• в дальнейшем менструации становятся короче и слабее
• уменьшение менструальной кровопотери полезно для здоровья, поскольку предупреждает развитие анемии
• возможно развитие аменореи, при этом функция яичников и овуляция сохраняется, аменорея не свидетельствует о наступлении беременности
• нормальный менструальный цикл восстанавливается в течение первого месяца после удаления Мирены
• способность забеременеть после удаления Мирены быстро восстанавливается

С целью оценить влияние долгосрочного использования Мирены на общее состояние здоровья (характер кровотечений, гемоглобин, артериальное давление, вес, общее самочувствие, сопутствующие заболевания), приемлемость Мирены и характер кровотечений у женщин, вступивших в период менопаузы и начавших применять заместительную гормональную терапию на фоне продолжающегося использования Мирены, было проведено крупномасштабное исследование, включавшее 1821 женщину.
В результате было установлено, что за время использования Мирены не было зарегистрировано ни одного случая беременности. 77% женщин не предъявляли никаких жалоб в течение всего периода наблюдения (в среднем 12лет). Вес увеличивался в течение всего периода наблюдения на 0,45 кг в год, в среднем за весь период - на 5,7 кг (от - 11 до + 23 кг). Артериальное давление за период наблюдения возросло: систолическое - на 4-10 мм hg, диастолическое - на 6-10 мм hg, гемоглобин крови увеличивался в среднем на 1,35 г/дл в год в течение всего периода наблюдения.

Интересно отметить, что за период наблюдения у нескольких женщин были выявлены сопутствующие заболевания, не связанные с использованием Мирены. Им проводилось лечение, но при этом Мирена оставалась в полости матки и по окончанию лечения, все женщины продолжали использовать ее дальше. (15)
За период наблюдения 7 женщин в возрасте 46-50 лет достигли менопаузы (появились характерные симптомы, увеличился ФСГ). К моменту наступления менопаузы у всех женщин уже была аменорея, обусловленная наличием Мирены. Этим женщинам была назначена заместительная гормональная терапия. В процессе последующего наблюдения было установлено, что использование эстрогенной ГЗТ (орально или трансдермально) на фоне Мирены in situ не привело к появлению кровотечений.
Таким образом, в результате проведенного долгосрочного исследования были сделаны следующие выводы:

• Мирена - безопасный и эффективный метод длительной контрацепции
• Мирена эффективна на протяжении более 5 лет, по крайней мере, дополнительно на 18 месяцев. Это является положительным моментом для женщин, которые не помнят о том, что необходимо заменить систему через 5 лет
• Мирена помогает женщинам облегчить проблемы, связанные с менструацией
• Правильное консультирование формирует у женщин положительное отношение к изменениям менструального цикла и аменорее. Женщины расценивают отсутствие менструаций как положительный эффектМмирены.

В целом Мирена обладает целым рядом преимуществ перед другими видами контрацепции. Так, в отличие от стерилизации Мирена является обратимым методом контрацепции. В то время как обычные ВМС ассоциированы с болезненными и обильными менструациями и риском ВЗОМТ, использование Мирены снижает объем менструальной кровопотери и болезненность менструаций, и помимо этого уменьшает риск развития ВЗОМТ. Мирена может быть хорошей альтернативой оральным контрацептивам, особенно в тех случаях, когда женщина не уверена, что сумеет правильно принимать оральные контрацептивы, или просто не желает использовать такой метод предохранения от беременности (17).
В качестве контрацептивного средства, Мирена наиболее приемлема рожавшим женщинам, желающим иметь длительную, но обратимую надежную контрацепцию, но не желающим обременять себя постоянным приемом таблеток. Однако Мирена нередко является идеальным методом контрацепции даже для нерожавших женшин со сложными клиническими проблемами, когда имеются противопоказания к использованию комбинированных оральных контрацептивов (Мансур Д., 2007).

Противопоказания к использованию

С целью предотвращения развития осложнений, как и при применении других видов контрацепции, женщины, желающие использовать Мирену, должны быть тщательно обследованы. Следует исключить беременность, злокачественные заболевания половых органов и молочных желез, иммунодефицитные состояния, аномалии развития половых органов и в обязательном порядке наличие острых и хронических воспалительных заболеваний гениталий. Важно также установить количество половых партнеров, поскольку женщины или их партнеры склонные к промискуитету имеют большой риск развития инфекционных осложнений при любой внутриматочной контрацепции.
Противопоказаниями к использованию Мирены являются следующие состояния:

• Беременность установленная или подозреваемая
• Острые и хронические ВЗОМТ
• Инфекции нижних отделов половых путей
• Послеродовый эндометрит
• Инфицированный аборт в течение последних 3-х месяцев
• Цервицит
• Цервикальная дисплазия
• Злокачественные опухоли матки и шейки матки
• Маточные кровотечения неясного генеза
• Врожденные или приобретенные анатомические аномалии матки, включая миомы, деформирующие полость матки
• Острые заболевания печени, опухоли печени

Техника введения

В связи с тем, что Мирена содержит левоноргестрел ее рекомендуется вводить с 4 по 6 день менструального цикла.
Введение Мирены требует определенного навыка, поскольку методика ее введения отличается от таковой при использовании обычных спиралей. Правильное установление Мирены в дне матки является залогом равномерного воздействия высвобождающегося левоноргестрела на всю площадь эндометрия. В случае необходимости перед введением Мирены производят парацервикальную блокаду, однако она может быть с успехом заменена предварительным (за 12 часов до процедуры) назначением простагландинов.

Неконтрацептивные эффекты Мирены

В отличие от других внутриматочных контрацептивов Мирена обладает рядом неконтрацептивных эффектов. Использование Мирены приводит к снижению объема и длительности менструаций и в ряде случаев - к олиго- и аменорее. Именно этот эффект стал основанием применения Мирены у больных менометрорагией, ассоциированной с миомой матки и аденомиозом (Bahamondes, Ribeiro-Huguet et al., 2003). Известно, что менометрорагия является одним из основных показаний к оперативному вмешательству у больных миомой матки и аденомиозом. В результате серии исследований, включающих большое количество женщин с миомой матки и аденомиозом, сопровождающихся менометрорагией, было достоверно показано, что введение Мирены приводит к нормализации менструальной функции, существенному снижению объема и длительности менструаций, в 20 - 25% случаев развивается аменорея, показатели гемоглобина приходят в норму (Rockett,1998; Bahamondes, Ribeiro-Huguet et al., 2003). На фоне применения Мирены не происходит увеличения размеров миоматозных узлов, то есть наблюдается их стабилизация. Ниже мы приведем развернутые данные нашего исследования, посвященного нюансам влияния Мирены на стабилизацию размеров миоматозных узлов.
В связи с тем, что согласно современным данным миома матки имеет потенциал малигнизации, эквивалентный нормальному миометрию, нивелирование симптоматики на фоне применения Мирены, приводящее к социальной адаптации женщин, в конечном итоге снимает вопрос об оперативном вмешательстве. Кроме этого, введение Мирены является эффективным средством для второго этапа комплексной консервативной терапии миомы матки, обеспечивающим профилактику рецидивов роста миоматозных узлов и нормальный объем и длительность менструаций. Это имеет важное значение, так как к концу 20 века распространенность гистерэктомий достигла тревожных цифр, которые привлекли внимание служб злравоохранения и общества. Так в США выполнялось около 650000 гистерэктомий ежегодно, в 85% из которых этого можно было избежать. Мирена при маточных кровотечениях в качестве постоянной терапии как альтернатива гистерэктомии показала высокую эффективность (Шоки О.А., 2007). Таким образом, Мирена является наиболее адекватной и эффективной альтернативой гистерэктомии, еще раз доказывая, что хирургический подход к терапии менометрорагии является анахронизмом.
Как отмечалось выше, использование Мирены приводит к существенному облегчению болевого синдрома у женщин с дисменореей, в особенности, обусловленной эндометриозом. Помимо этого, как было показано в одном исследовании, применение Мирены у больных с ректовагинальным эндометриозом через 12 месяцев привело к исчезновению дисменореи и диспареунии, а также выраженному уменьшению в размерах эндометриальных образований. Другими словами, Мирена является эффективным средством терапии болевого синдрома, обусловленного эндометриозом и, кроме того, приводит к регрессии эндометриальных образований или, по крайней мере, оказывает на них стабилизирующий эффект.

Мирена также хорошо зарекомендовала себя как компонент гормон-заместительной терапии. Использование Мирены на фоне терапии эстрогенами приводит к более выраженному супрессивному эффекту на эндометрий, чем при применении прогестинов, вводимых per os. Уже через 12 месяцев после введения Мирены в эндометрии наблюдается атрофия эпителия с развитием децидуальной реакции стромы, по своей выраженности превосходящая таковую на фоне перорального приема прогестинов. Использование Мирены для гормон-заместительной терапии во многом является более удобным методом, поскольку ее можно комбинировать с самыми различными способами введения эстрогенов, кроме того Мирена более эффективно противодействует неблагоприятным воздействиям эстрогенов на эндометрий.

Заключение

Если ранее комбинация контрацептивного и терапевтического эффектов была присуща лишь оральным контрацептивам, то в настоящий момент создана первая внутриматочная релизинг система, обеспечивающая стабильную, эффективную контрацепцию и проявляющая лечебный эффект. В качестве контрацептивного средства, Мирена наиболее приемлема женщинам, желающим иметь длительную, но обратимую надежную контрацепцию, однако не желающим обременять себя постоянным приемом таблеток. Кроме того, наличие в Мирене лишь прогестагенного компонента в значительной степени снижает число противопоказаний, позволяя использовать этот вид контрацепции широкому спектру женщин, в особенности в старших возрастных группах и имеющих сопутствующие заболевания. Мирена не приводит к увеличению веса, что для женщины также имеет большое значение.
В исследованиях, посвященных изучению чисто прогестагенных методов контрацепции, зарегистрировано снижение риска венозной тромбоэмболии, заболеваний вен и артерий. Для женщин с заболеваниями свертывающей системы крови (болезнь Виллебранда, носительницы гемофилии), часто страдающих меноррагиями, Мирена является удачным терапевтическим средством, не вызывающим кровотечения во время введения и способствующим справиться с обильными менструациями при надежнейшем контрацептивном эффекте. Мирена также является безопасным выбором при сахарном диабете и низкой плотности костной ткани в связи с отсутствием метаболического влияния. Важно, что пациентки с муковисцидозом, рассеянным склерозом, эпилепсией и мигренью (в том числе офтальмологической) также могут использовать внутриматочную гормональную рилизинг-систему. Недавние исследования отметили, что у женщин, использующих Мирену более 5 лет, не увеличивается риск рака молочной железы (Мансур Д.,2007).
Терапевтические эффекты Мирены ни насколько не уступают ее контрацептивным свойствам. Приводя к существенному снижению объема и длительности менструаций и в ряде случаев вызывая аменорею, Мирена является адекватной альтернативой гистерэктомии у больных миомой матки и аденомиозом. Кроме этого Мирена с успехом применяется на втором этапе комплексной консервативной терапии миомы матки, за счет ее стабилизирующего эффекта на размеры миоматозных узлов. При использовании в схемах гормон-заместительной терапии Мирена лучше пероральных прогестинов противодействует неблагоприятным эффектам эстрогенов. На фоне использования Мирены происходит выраженное снижение болевого синдрома, ассоциированного с эндометриозом, и в ряде случаев уменьшение в размерах эндометриоидных эксплантов.
Таким образом использование Мирены решает целый ряд актуальных задач: необременительная эффективная контрацепция и терапия наиболее распространенных в гинекологической практике патологических состояний, в очередной раз доказывая принцип, что подчас у трудных задач есть достаточно простые решения.

Новые схемы назначения гормональной контрацепции

В результате многолетних исследований гормональной контрацепции стало возможным изменение схемы использования этих препаратов, что позволило снизить частоту развития побочных эффектов и относительно повысить их контрацептивный эффект.
Тот факт, что с помощью гормональной контрацепции можно продлить менструальный цикл и отсрочить менструацию известен был давно. Часть женщин с успехом использовало этот метод в тех случаях, когда это им было необходимо, к примеру, отпуск или спортивные соревнования. Однако существовало мнение, что злоупотреблять таким методом не следует.
Сравнительно недавно была предложена новая схема приема гормональной контрацепции – пролонгированный режим. При этом режиме гормональная контрацепция принимается непрерывно в течение нескольких циклов, после чего делается 7-ми дневный перерыв и схема повторяется заново. Наиболее распространенный режим приема 63+7, то есть 63 дня непрерывно принимаются гормональные контрацептивы и только после этого наступает перерыв. Наравне с режимом 63+7 предлагается схема – 126+7, которая по своей переносимости не отличается от режима 63+7.
В чем же преимущество пролонгированного режима приема гормональной контрацепции? Согласно одному из исследований, более чем у 47% женщин во время 7 дневного перерыва происходит созревание фолликула до переовуляторного размера, дальнейший рост которого подавляется началом приема следующей пачки препарата. С одной стороны это хорошо, что система не выключается полностью и функция яичников не нарушается. С другой стороны перерыв в приме гормональных контрацептивов приводит к нарушению установившейся на фоне их приема монотонности, которая обеспечивает «консервацию» репродуктивной системы. Таким образом, при классической схеме приема, мы «дергаем» систему фактически включая и выключая, не давая организму полностью привыкнуть к новой монотонной гормональной модели функционирования. Такую модель можно сравнить с эксплуатацией автомобиля, при которой бы водитель каждый раз останавливаясь на дороге, выключал двигатель и потом вновь его заводил. Пролонгированный режим позволяет выключить систему и заводить ее реже – 1 раз в три месяца или 1 раз в полгода. В целом длительность непрерывного приема гормональной контрацепции по большому счету определяется психологическим фактором.
Наличие менструаций у женщины является важным фактором ее самоощущения себя, как женщины, гарантом того, что она не беременна, и что ее репродуктивная система здорова. Различные социологические исследования подтвердили тот факт, что большая часть женщин, в целом, хотела бы иметь тот же ритм менструаций, который у них есть. Реже менструировать хотели те женщины, для которых период менструации связан с тяжелыми физиологическими переживаниями – сильные боли, обильные кровотечения, в целом выраженный дискомфорт. Кроме этого предпочтение того или иного ритма менструаций варьирует между жительницами разных стран и сильно зависит от социального статуса и расовой принадлежности. Такие данные вполне объяснимы. Отношение женщин к менструации складывалось веками, и лишь малая часть женщин могут правильно представлять себе, что из себя представляет это физиологическое явление и для чего оно нужно. Существуют множество мифов, приписывающих менструации очистительные функции (забавно, но большая часть наших соотечественниц в отношении выскабливания полости матки применяют термин «чистка», часто говорят «меня почистили»). В такой ситуации предложить женщине пролонгированную контрацепцию довольно сложно, в то время как пользы от пролонгированного приема больше и переносится такой режим лучше.
В 2000г. Sulak и соавт. показали, что почти все встречающиеся при применении КОК побочные эффекты в большей степени выражены во время 7-ми дневного перерыва в приеме. Авторы назвали это «симптомами отмены». Женщинам было предложено увеличить прием КОК до 12 недель и укоротить интервал до 4-5 дней. Увеличение длительности приема и укорочение интервала между приемами таблеток снижает в 4 раза частоту и тяжесть «симптомов отмены». Хотя исследование длилось 7 лет, из наблюдения вышли лишь 26 из 318 женщин (8%).
Согласно другим исследованиям на фоне пролонгированного приема женщины практически перестают сталкиваться с такими распространенными проблемами как головная боль, дисменорея, напряжение в молочных железах, отечность.
Когда нет перерыва в приеме гормональных контрацептивов, происходит стабильное подавление гонадотропных гормонов, в яичниках не происходит созревания фолликулов и в организме устанавливается монотонная модель гормонального фона. Именно этим и объясняется снижение или полное исчезновение менструальных симптомов и лучшая переносимость контрацепции в целом.
Одним из самых ярких побочных эффектов пролонгированного режима гормональной контрацепции являются межменструальные мажущие кровянистые выделения. Их частота возрастает в первые месяцы приема препаратов, но уже к третьему циклу их частота снижается и, как правило, они исчезают полностью. Кроме этого общая продолжительность мажущих кровянистых выделений на фоне пролонгированного режима меньше, чем сумма всех дней кровотечений при классической схеме приема. Немаловажное значение имеет препарат, который принимает пациентка. Как уже отмечалось выше, препарат должен подойти женщине, и это фактически можно оценить в первые циклы приема. Бывает так, что у женщины уже во время первого цикла имеются длительные мажущие выделения или она в целом плохо переносит препарат. В такой ситуации мы должны заменить его на другой или с другой дозой эстрогенов, или изменить гестагеный компонент. Поэтому на практике не надо сразу же советовать женщине покупать три пачки гормонального контрацептива. Она должна начать с того препарата, который вы ей предложили, после чего следует оценить, как она его переносит. Если частота побочных эффектов адекватна периоду начала приема гормональных контрацептивов, то она может продолжить их принимать в пролонгированном режиме, если нет, то следует принять препарат до конца, и после 7 дневного перерыва начать принимать другой. Как правило, в большинстве случаев удается подобрать препарат, на котором женщина чувствует себя комфортно, даже, несмотря на то, что на фоне других препаратов у нее наблюдалось множество побочных эффектов.
Очень важно правильно подготовить женщину, никогда не принимавшую гормональные контрацептивы, или принимавшую их по классической схеме, к началу приема гормональных контрацептивов в пролонгированном режиме. Важно правильно и доступно донести до нее принцип функционирования репродуктивной системы, объяснить из-за чего происходит менструация и в чем ее истинный смысл. Многие страхи у пациентов возникают от банального незнания анатомии и физиологии, а незнание фактически порождает мифологизацию сознания. Объективно говоря, не только в отношении контрацепции, но и в отношении других ситуаций – просвещение пациенток, существенно повышает приверженность их к лечению, приему препаратов и профилактике возможных последующих заболеваний.
Самым распространенным вопросом, который задают женщины в процессе разговора о гормональной контрацепции, и, особенно, о ее использовании в пролонгированном режиме, является вопрос безопасности и обратимости такого метода предохранения от беременности. В этой ситуации многое зависит от врача, его знаний и возможностей доступно объяснить, что происходит в организме при приеме гормональной контрацепции. Важнейшим в этой беседе является акцент на неконтрацептивные эффекты гормональной контрацепции и отрицательное влияние абортов на организм женщины. Отрицательный опыт женщины применения контрацептивов в прошлом, как правило, обусловлен неправильным подходом к их назначению. Довольно часто негативный опыт связан с теми ситуациями, когда женщине назначался препарат только с лечебной целью и только определенного состава на непродолжительный срок. Женщине он явно не подходил, она испытывала множество побочных эффектов, но продолжала его принимать, стоически мирясь с трудностями ради излечения. В такой ситуации фактическая смена препарата (а их разнообразие позволяет это сделать) нивелировало побочные эффекты и не создало в сознании женщины отрицательного отношения. Это тоже важно донести.
Очень острым вопросом в среде гинекологов является проблема обратимости гормональной контрацепции, и особенно остро он проявился, когда были предложены схемы пролонгированного приема препаратов.
Множество гинекологов, обобщая свой опыт, утверждают, что довольно часто на фоне приема гормональных контрацептивов возникает синдром гиперторможения ГГЯС, что приводит к длительной аменорее, с которой очень трудно справиться.
Эта проблема, как и многие другие проблемы контрацепции, во многом мифологизирована. Частота аменореи после отмены гормональной контрацепции значительно преувеличена. Это феномен личного анализа своего клинического опыты, который довольно часто разбивается о беспристрастные данные статистики. Бывает так, что в течение недели к вам на прием может прийти несколько пациенток с одной и той же патологией или на давно используемый препарат возникает один и тот же побочный эффект, и может сложиться ощущение, что в последнее время повысилась заболеваемость определенным заболеванием или известный вам препарат стали подделывать недобросовестные люди. Но это лишь ощущения, серия совпадений, которые не могут складываться в закономерность. В статистике есть правила, которые описывают закономерности, определяя степень их достоверности в зависимости от выборки и разных погрешностей. Благодаря статистике можно доказать, является ли этот факт достоверным или нет, при этом с увеличением выборки, то есть количества случаев достоверность может меняться.
Почему нам относительно чаще приходится сталкиваться с проблемой аменореи после приема гормональных контрацептивов? Среди женщин, которым мы чаще всего рекомендуем использовать контрацепцию по большей части наши пациентки, то есть женщины уже имеющие гинекологические нарушения. Намного реже здоровые женщины приходят к нам на прием с одной лишь целью подобрать ей гормональную контрацепцию. Если у женщины уже были нарушения менструальной функции, то вероятность адекватного продолжения этих нарушений после отмены препарата выше, чем у здоровой женщины. Здесь можно возразить, что гормональная контрацепция используется для лечения дисфункциональных состояний репродуктивной системы, и существует «эффект отмены», когда ГГЯС после «перезагрузки» должна начать работать нормально, однако нарушения в ГГЯС бывают разные и причина их развития до сих пор однозначно не установлена. Для одной ситуации временное подавление выработки гонадотропинов является позитивным фактором, устраняющим сбой в их импульсной работе, а для другой – подавление функции гипоталамо-гипофизарной системы может стать причиной нарушений в их выработке. Наверное, это связано с различными тонкими функциональными нарушениями, при которых либо нарушается только программа цикличности, либо патология намного серьезней. Самое интересное, что эти нюансы в нарушениях функции гипоталамо-гипофизарной системы описаны достаточно обще – есть гипофункция, гиперфункция, дисфункция и полное отсутствие функции, хотя понятие дисфункции должно быть расшифровано и классифицировано. Как правило, женщины, чья дисфункция имеет более серьезные нарушения, находятся в состоянии субкомпенсации, и для них любой ощутимый стимул может стать триггерным фактором, приводящим к декоменсации этой системы. Тяжелая болезнь, стресс, беременность аборт и, как ни странно, прием гормональных контрацептивов – все это можно отнести к эффективным факторам, способным вызвать нарушения в системе. Можно сравнить две группы женщин – тех, для которых множество абортов никак не отражается на репродуктивной системе, и тех, для которых один аборт становится причиной стойкого бесплодия и нарушений репродуктивной функции в целом. На одних женщин стресс влияет столь существенно, что развивается аменорея, а другие женщины в более сложных ситуациях сохраняют регулярный менструальный цикл. Болезни, роды - также делят женщин на две группы. Эти сравнения можно продолжать долго, но вывод напрашивается сам – нормальная работа ГГЯС имеет большой запас компенсаторных возможностей и может адекватно подстраиваться под различные ситуации, происходящие с организмом. Если же работа компенсаторных механизмов нарушена – рано или поздно система даст сбой и не важно, что к этому приведет – прием гормональной контрацепции или случившийся в ее отсутствии аборт. Поэтому длительность контрацепции не играет круциального значения, поскольку ГГЯС полностью подавляется уже в конце первого цикла приема препаратов.
Можно ли заранее знать, какое состояние ГГЯС и может ли прием гормональных препаратов стойко нарушить ее работу? Пока нет. Различные гормональные исследования не способны полноценно отражать истинное состояние ГГЯС, а прогнозировать вероятность нарушений и подавно. Исследования уровней гонадотпропинов информативны в случаях выраженных нарушений (аменорея, СПКЯ, протоколы стимуляции и т.д.). Так как гормоны гипофиза вырабатываются импульсно, то их значение при однократном измерении в целом не информативны, поскольку вы не знаете, в какой момент импульса вы сделали исследование на пике концентрации или в конце.
Решить проблему предсказания вероятных нарушений на фоне приема гормональной контрацепции в послеродовом или послеабортовом периоде возможно будет в будущем. Сейчас уже существуют инструменты, позволяющие по-другому оценивать особенности тонких нарушений и выделять закономерности отдельных состояний. В настоящий момент можно назначать гормональные контрацептивы, если нет к их приему установленных противопоказаний. Проблема аменореи, если такая возникнет, решаема с использованием препаратов для индукции овуляции.

Схема «быстрый старт»

Суть схемы «быстрый старт» заключатся в том, что гормональные контрацептивы можно начать принимать с любого дня цикла. Появлению такой схемы способствовало исследование, которое показало, что в ожидании первого дня цикла для начала приема контрацепции часть женщин беременела, либо меняла свое отношение к предлагаемой контрацепции. До недавнего времени считалось, что гормональные контрацептивы могут иметь тератогенный эффект. Считалось также, что прием гормональной контрацепции в начале беременности может повысить угрозу прерывания беременности или сказаться на росте и развитии плода. Однако, в результате исследований было показано, что гормональная контрацепция не обладает тератогенными свойствами и не влияет на риск прерывания беременности и развитие плода.
Появление этих данных существенно изменило отношение к проблеме беременности, возникшей на фоне приема гормональной контрацепции. Если беременность произошла на фоне используемой гормональной контрацепции, препарат просто отменяется и беременность не рассматривается, как беременность повышенного риска.
Кроме этого, более не считается обязательным в плане обследования женщины перед началом использования гормональной контрацепции выполнять цитологическое исследование шейки матки. Оно, безусловно, необходимо с целью ежегодного скрининга на предмет патологии шейки матки, но не является определяющим фактором в вопросе начала использования гормональной контрацепции. Было убедительно показано, что гормональная контрацепция не влияет на риск развития новообразований шейки матки.
Таким образом, начинать прием гормональных контрацептивов можно с любого дня цикла. Другими словами, женщина может начать использовать гормональную контрацепцию в тот же день как ее назначили, не дожидаясь результатов цитологического анализа шейки матки и других исследований. В целом необходимо исключить наличие противопоказаний к использованию такого вида контрацепции и определиться с путем введения гормональных препаратов (таблетки, кольцо, пластырь, спираль и т.д.)
Несколько противоречивым может быть вопрос о возможности назначения гормональной контрацепции по схеме «быстрый старт», если у женщины в данном менструальном цикле были незащищенные половые контакты. Как уже отмечалось выше, прием гормональных контрацептивов в самом начале беременности безопасен, поэтому назначение возможно, необходимо лишь выполнить тест на беременность и в случае ее наличия отменить препарат. Но это кажется несколько сложным. Проще в таких ситуациях использовать классическую схему приема. Необходимо отметить, что при начале приема контрацепции по схеме «быстрый старт», как и при обычной схеме, в первые 10 дней необходимо использовать барьерные методы контрацепции.
Насколько хорошо переносится гормональная контрацепция, начатая с любого дня менструального цикла? Как показали исследования, частота межменструальных кровянистых выделений в целом не отличается от таковой при обычном начале использования контрацепции с первого дня менструального цикла.
В заключении еще раз вернемся к вопросу о рациональности применения схемы «быстрый старт». На первый взгляд может показаться, что отсрочка в начале приема гормональной контрацепции на несколько недель не может иметь существенного значения. Однако, как показали сравнительные исследования, те женщины, которые начали принимать контрацептивные препараты сразу же после визита к врачу, были более привержены выбранному варианту контрацепции. По сравнению с женщинами, начавшими принимать контрацепцию отсрочено, женщины из группы «быстрый старт», достоверно реже прекращали прием препаратов при оценке через 3 месяца и через 1 год.
Надо признать, что не все женщины с большим энтузиазмом относятся к гормональной контрацепции. Находясь на приеме, женщина, выслушав авторитетное мнение врача о преимуществах этого метода контрацепции, принимает решение и еще несколько дней может следовать ему, но если проходят недели, часть женщин может пропустить назначенные дни приема и перенести начало на следующий цикл, поддаться устрашающим рассказам подруг и фактически беседа с врачом может потерять свой эффект. Схема «быстрый страт» позволят нивелировать эти нюансы женской психологии и увеличить число женщин, использующих надежную контрацепцию.

Контрацепция при различных медицинских состояниях

Одним из наиболее дискутабельных вопросов в отношении контрацепции является проблема ее использования у женщин с различными заболеваниями и при различных состояниях организма. Недавно ВОЗ были представлены сводные данные, регламентирующие возможность использования различных видов контрацепции.

Таблица №14
Медицинские критерии для возможности использования различных видов контрацепции

• Метод может быть использован без ограничений
• Преимущества метода преобладают над риском
• Метод обычно не рекомендуется за исключением тех случаев, когда более подходящие методы недоступны для использования или неприемлемы
• Метод использовать запрещено

Состояние	Формы	Ком. Метод	Прогестин-содержащие				Медные ВМС
			Таб.	Инъек.	Импл.	ВМС
Анемия	Талассемия	1	1	1	1	1	2
	Серповидноклеточная	2	1	1	1	1	2
	ЖДА	1	1	1	1	1	2
Заболевание молочной железы	Рак МЖ у родственников	1	1	1	1	1	1
	Рак молочной железы	4	4	4	4	4	1
	Перенесенный рак МЖ и отсутствие признаков заболевания >5 лет	3	3	3	3	3	1
	Неуточненное образование в МЖ	2	2	2	2	2	1
	Доброкачественные заболевания МЖ	1	1	1	1	1	1
Рак шейки матки	CIN	2	1	2	2	2	1
	В ожидании лечения	2	1	2	2	4	4
Эктопия шейки матки		1	1	1	1	1	1
Депрессия		1	1	1	1	1	1
Сахарный диабет	Гестационный (в анамнезе)	1	1	1	1	1	1
	Без поражения сосудов	2	2	2	2	2	1
	С поражением органов мишеней или длительность заболевания > 20 лет	3	2	3	2	2	1
Лекарственное взаимодействие	Антиретровирусные препараты	2	2	2	2	2	2
	Некоторые антиконвульсанты	3	3	2	3	1	1
	Гризеофульвин	2	2	1	2	1	1
	Рифампицин	3	3	2	3	1	1
	Другие антибиотики	1	1	1	1	1	1
Рак эндометрия		1	1	1	1	4	4
Эндометриоз		1	1	1	1	1	2
Заболевания желчного пузыря	Бессимптомные камни в ЖП	2	2	2	2	2	1
	Симптомная ЖКБ без холецистэктомии	3	2	2	2	2	1
	ЖКБ после холецистэктомии	2	2	2	2	2	1
	Холестаз во время беременности (в анамнезе)	2	1	1	1	1	1
	Холестаз на фоне приема гормонов ( в анамнезе)	3	2	2	2	2	1
Головные боли	Не мигренозного характера	1	1	1	1	1	1
	Мигрень
	Без ауры < 35 лет	2	1	2	2	2	1
	Без ауры > 35 лет	3	1	2	2	2	1
	С аурой, любой возраст	4	2	2	2	2	1
ВИЧ/СПИД	Высокий риск	1	1	1	1	2	2
	ВИЧ-инфицирование	1	1	1	1	2	2
	СПИД (без относительно лекарственного взаимодействия)	1	1	1	1	3	3
Гипертензия	Во время последней беременности, в настоящий момент нет	2	1	1	1	1	1
	Хорошо контролируемая	3	1	2	1	1	1
	Систолическое 140-159 мм рт. ст. или диастолическое – 50-99 мм рт. ст.	3	1	2	1	1	1
	Систолическое > 160 мм рт. ст. или диастолическое > 100 мм рт. ст.	4	2	3	2	2	1
	С заболеванием клапанов сердца	4	2	3	2	2	1
ИБС	В анамнезе или в настоящий момент	4	2	3	2	2	1
Заболевание печени	Цирроз средней выраженности	3	2	2	2	2	1
	Цирроз выраженный	4	3	3	3	3	1
	Доброкачественные опухоли	4	3	3	3	3	1
	Злокачественные опухоли	4	3	3	3	3	1
	Вирусный гепатит , носительство	1	1	1	1	1	1
	Вирусный гепатит, активный	4	3	3	3	3	1
Ожирение	ИМТ > 30	2	1	1	1	1	1
Рак яичника		1	1	1	1	3	3
Кисты яичника и доброкачественные опухоли		1	1	1	1	1	1
ВЗОМТ	В анамнезе, в последующем была беременность	1	1	1	1	1	1
	В анамнезе, беременности не было	1	1	1	1	2	2
	В настоящий момент	1	1	1	1	4	4
Период после аборта	Прерывание в первом триместре	1	1	1	1	1	1
	Прерывание во втором триместре	1	1	1	1	2	2
	Сразу же после инфицированного аборта	1	1	1	1	4	4
Послеродовый период , некормящие	< 2 дней после родов	3	1	1	1	3	2
	2-21 день после родов	3	1	1	1	3	3
	22-28 дней после родов	1	1	1	1	3	3
	>28 дней после родов	1	1	1	1	1	1
Послеродовый период, кормящие	< 2 дней	4	3	3	3	3	2
	2-27 дней	4	3	3	3	3	3
	28-41 дней	4	3	3	3	1	1
	6 недель – 6 месяцев	3	1	1	1	1	1
	> 6 месяцев	2	1	1	1	1	1
Эпилепсия	Не учитывая лекарственное взаимодействие	1	1	1	1	1	1
ЗППП	Вагиниты	1	1	1	1	2	2
	Высокий риск	1	1	1	1	3	3
	Имеющийся гнойный цервицит, хламидийная или гонококковая инфекция	1	1	1	1	4	4
Курение	<35 лет	2	1	1	1	1	1
	>35 лет , < 15 сигарет в день	3	1	1	1	1	1
	>35 лет, > 15 сигарет в день	4	1	1	1	1	1
Инсульт		4	2	3	2	2	1
Хирургическое вмешательство	Небольшое, без длительной иммобилизации	1	1	1	1	1	1
	Большое, без продолжительного периода иммобилизации	2	1	1	1	1	1
	Большое, с продолжительным периодом иммобилизации	4	2	2	2	2	1
Заболевание щитовидной железы	Простой зоб, гипер- и гипотиреоидизм	1	1	1	1	1	1
Миома матки	Без деформации полости	1	1	1	1	1	1
	С деформацией полости	1	1	1	1	4	4
Заболевание клапанов сердца	Неосложненное	2	1	1	1	1	1
	Осложненное	4	1	1	1	2	2
Варикозная болезнь		1	1	1	1	1	1
Венозный тромбоз	У близких родственников (первой линии)	2	1	1	1	1	1
	Поверхностный тромбофлебит	2	1	1	1	1	1
	В анамнезе тромбоз глубоких вен/ТЕЛА	4	2	2	2	2	1
	Имеющийся тромбоз глубоких вен/ТЕЛА	4	3	3	3	3	1

Контрацепция в послеродовом периоде

Послеродовой период характеризуется гиперкоагуляционными характеристиками крови, в связи с чем, использование препаратов, содержащих эстрогены не рекомендуется. Через три недели после родов, когда коагуляционные свойства крови возвращаются в норму, женщинам, не кормящим грудью, возможно назначение комбинированных контрацептивов без каких либо ограничений. Что касается контрацептивов, содержащих только прогестины, то их назначение допустимо с любого дня, так как они не влияют на свертывающую систему крови, однако, все-таки не желательно их использовать в первые 6 недель после родов – объяснение ниже. Внутриматочные спирали и систему «Мирена» можно устанавливать также без ограничений по времени, но предпочтительнее всего это делать спустя 40 дней после родов, поскольку в этому случае наблюдается наименьшая частота их экспульсий.

Лактационный период

Во время лактационного периода выбор контрацепции определяется видом контрацепции и временем, прошедшим с момента родов. Согласно рекомендациям ВОЗ, использование комбинированных гормональных контрацептивов в первые 6 недель после родов может иметь негативный эффект на печень и головной мозг новорожденного, поэтому использование таких препаратов запрещено. В период от 6 недель до 6 месяцев гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, могут уменьшить количество вырабатываемого молока и ухудшить его качество. Через 6 месяцев после родов, когда ребенок начинает питаться твердой пищей, прием комбинированных контрацептивов возможен.
Кормление грудью в первые 6 месяцев после родов само по себе предотвращает возможность наступления беременности, в случае если у женщины отсутствуют менструации. Однако по уточненным данным, частота беременностей на фоне лактационной аменореи достигает 7,5%. Этот факт указывает на очевидную необходимость адекватной и надежной контрацепции в этот период.


Постабортный период

В постабортоном периоде, не зависимо от того в какой форме он был выполнен, сразу же начинать использовать гормональную контрацепцию – безопасно и полезно. Помимо того, что женщине в таком случае не надо использовать дополнительные методы контрацепции в первую неделю приема препарата, гормональная контрацепция, если речь идет о монофазных комбинированных контрацептивах, может нивелировать последствия гипоталамического стресса, который может приводить к развитию метаболического синдрома, более подробно об этом речь пойдет ниже. Также сразу же после аборта может быть установлена внтуриматочная спираль или система «Мирена».

Мигрень

Мигрень достаточно распространенное заболевание среди женщин репродуктивного возраста. Головные боли напряжения никак не влияют на риск инсультов, в то время как мигрень может приводит к столь тяжелому осложнению, поэтому дифференциальная диагностика головных болей имеет важное значение при решении вопроса о возможности приема гормональной контрацепции.
Таблица №15
Дифференциальная диагностика головных болей

Мигрень без ауры	Мигрень с аурой	Головные боли напряжения
А. Как минимум 5 эпизодов головной боли длительностью от 4 до 72 часов при наличии как минимум двух перечисленных характеристик 1. Односторонняя локализация 2. Пульсирующий характер 3. Средняя и сильная интенсивность боли (нарушение повседневной активности ) 4. Усиливается при поднятии по лестнице или обычной физической активности B. Во время головной боли имеется как минимум один из двух симптомов: 1. Фонофобия и фотофобия 2. Тошнота и/или рвота	Как минимум одна из следующих аур должна быть 1. гомонимные визуальные расстройства (обоих глаз) 2. Односторонние парастезии и/или онемение 3. Односторонняя мышечная слабость 4. Афазия или неклассифицируемые расстройства речи	А. Головная боль длительностью от 30 минут до 7 дней B. Наличие как минимум двух критериев: 1. Сдавливающий/сжимающий (не пульсирующий) характер боли 2. Слабая или умеренная интенсивность боли (может нарушать повседневную активность) 3. Двухсторонняя локализация 4. Не усиливается при повседневной физической активности C. Должны быть две обязательных характеристики 1. Не должно быть тошноты и рвоты (может быть отсутствие аппетита) 2. Фотофобия и фонофобия вместе должны отсутствовать, но по отдельности могут встречаться

Некоторые женщины отмечают облегчение симптомов мигрени на фоне приема КОК и используют эти препараты по пролонгированной схеме, чтобы избежать менструального обострения во время семидневного перерыва. В тоже время у других отмечается усиление симптомов этого заболевания.
Известно, что КОК повышают риск ишемического инсульта у женщин с мигренью, в то время как просто наличие мигрени у женщины повышает риск развития ишемического инсульта в 2- 3,5 раза по сравнению с женщинами того же возраста, у которых нет этого заболевания.
Крайне важно различать мигрень с аурой и обычную мигрень, поскольку мигрень с аурой значительно чаще приводит к ишемическому инсульту. Риск ишемического инсульта на фоне приема КОК у женщин с мигренью повышается в 2-4 раза по сравнению с женщинами, больными мигренью, но не принимающими КОК и в 8-16 раз по сравнению с женщинами, не имеющими мигрени и не принимающими КОК. Что касается прогестин-содержащих контрацептивов, то ВОЗ в отношении их использования у женщин с мигренью сделала следующее заключение: «преимущество использования превосходят риск».
Таким образом, женщины, страдающие мигренью, не должны принимать КОК. Для контрацепции возможно использовать внутриматочные спирали, барьерные методы и возможно прогестин-содержанищие контрацептивы.

Ожирение

Избыточная масса тела может существенно влиять на метаболизм стероидных гормонов за счет повышения основного уровня обмена, повышенной активности печеночных ферментов и/или избыточной ферментации в жировой ткани.
Некоторые исследования указывают на то, что низкодозированные КОК и прогестин-содержащие контрацептивы могут быть менее эффективными у женщин с повышенной массой тела. Было показано, что риск беременности на 60% выше у женщин с ИМТ > 27,3 и на 70% выше, у женщин с ИМТ > 32,2 по сравнению с женщинами с нормальными показателями ИМТ. Несмотря на это, эффективность КОК признана лучшей по сравнению с барьерными метода контрацепции, при этом эффективность КОК возрастает при снижении веса и правильном приеме препаратов.
Известно, что женщины с избыточной массой тела находятся в группе риска по развитию венозных тромбозов. Прием КОК сам по себе повышает риск венозных тромбозов, а у женщин с повышенной массой тела этот риск возрастает. В то же время не было получено достоверных доказательств влияния прогестин-содержащин контрацептивов на повышение риска венозных тромбозов. Кроме этого, при использовании системы «Мирена» не было отмечено изменения метаболизма прогестинов у женщин с повышенной массой тела. Таким образом, учитывая описанные риски, женщинам с ожирением следует рекомендовать прогестин-содержащие контрацептивы или, предпочтительнее, систему «Мирена», которая в свою очередь обеспечит профилактику гиперпластических процессов эндометрия, часто наблюдающихся у женщин с избыточной массой тела.


Диабет

В результате сравнительных исследований были получены следующие данные. Все виды гормональных контрацептивов, за исключением высокодозированных КОК, не оказывают значимого эффекта на углеводный и жировой метаболизм у больных диабетом I и II типа. Наиболее предпочтительным методом контрацепции является внутриматочная гормональная система «Мирена». Микро- и низкодозированные КОК могут быть использоваться женщинами с диабетом обоих типов, у которых нет нефро- или ретинопатии, гипертензии или других факторов риска для сердечно-сосудистой системы, таких как курение или возраст старше 35 лет.

Неконтрацептивные эффекты оральных контрацептивов

Правильное применение гормональных противозачаточных таблеток способно обеспечить как контрацептивные, так и неконтрацептивные преимущества данного метода. Из приведённого ниже списка преимуществ этого метода, кроме контрацептивного эффекта, отмечается и некоторое лечебное действие.

1. практически 100% надёжность и почти немедленный эффект;
2. обратимость метода и предоставление женщине возможности самостоятельного контроля фертильности. Детородная функция у нерожавших женщин в возрасте до 30 лет, принимавших комбинированные ОК, восстанавливается в интервале от 1 до 3 месяцев после отмены препарата в 90% случаев, что соответствует биологическому уровню фертильности. За этот временной интервал происходит быстрый подъём уровней ФСГ и ЛГ. Поэтому, рекомендовано прекращение приёма ОК за 3 месяца до наступления планируемой беременности.
3. достаточная изученность метода;

ВОЗ признано, что оптимальный показатель интергенеративного интервала должен составлять не менее 2 лет, а оптимальный промежуток между родами 2,5-3,5 года. Это условие позволяет снизить материнскую и детскую смертность в 2 раза. Более того, частота развития позднего гестоза, слабости и дискоординации родовой деятельности, а также задержки внутриутробного роста плода и кровотечений в родах уменьшается в 2 раза и более.

1. низкая частота развития побочных эффектов;
2. сравнительная простота применения;
3. не влияет на полового партнёра и течение полового акта;
4. невозможность отравления из-за передозировки;
5. снижение частоты внематочной беременности на 90%;
6. снижение частоты воспалительных заболеваний органов малого таза на 50-70% после 1 года приёма за счёт снижения количества теряемой менструальной крови, которая является идеальным субстратом для размножения болезнетворных микроорганизмов, а также меньшей дилятации цервикального канала при менструации вследствие указанного уменьшения кровопотери. Снижение интенсивности маточных сокращений и перистальтической активности маточных труб снижает вероятность развития восходящей инфекции. Прогестагенный компонент ОК оказывает специфическое воздействие на консистенцию цервикальной слизи, делая её труднопроходимой не только для сперматозоидов, но и для патогенных возбудителей;
7. предотвращение развития доброкачественных новообразований яичников и матки. Прием ОК строго ассоциирован со снижением риска развития рака яичника. Механизм протективного действия ОК, вероятно, связан с их способностью угнетать овуляцию. Как известно, существует теория, согласно которой "непрерывная овуляция" на протяжении жизни, сопровождающаяся травматизацией эпителия яичника с последующей репарацией, является существенным фактором риска развития атипии, что, по сути, можно рассматривать как начальный этап формирования опухоли яичника. Отмечено, что рак яичника чаще развивается у женщин, имевших нормальный (овуляторный) менструальный цикл. Физиологическими факторами, "выключающими" овуляцию являются беременность и лактация. Социальные особенности современного общества обусловливают ситуацию, при которой женщина в среднем за жизнь вынашивает лишь 1-2 беременности. То есть физиологических причин для ограничения овуляторной функции оказывается недостаточно. В этой ситуации прием ОК как бы подменяет "недостаток физиологических факторов" ограничивающих овуляцию, реализуя таким образом протективный эффект в отношении риска развития рака яичника. Применение КОК около 1 года на 40% снижает риск развития рака яичников по сравнению с теми, кто не использует КОК. Предполагаемая защита против рака яичников, связанная с ОК, существует и спустя 10 лет и даже более после прекращения их приема. У применявших ОК более 10 лет этот показатель снижается на 80%;
8. положительное действие при доброкачественных заболеваниях молочной железы. Фиброзно-кистозная мастопатия снижается на 50-75%. Нерешенной проблемой является вопрос о том, вызывает ли КОК. увеличение риска развития рака молочной железы у молодых женщин (до 35-40 лет ). Некоторые исследования утверждают, что КОК могут ускорять развитие только клинического рака молочной железы, но в целом данные кажутся обнадеживающими для большинства женщин. Отмечено, что даже в случае развития рака молочной железы на фоне приема ОК, заболевание чаще всего имеет локализованный характер, более доброкачественное течение и хороший прогноз в отношении лечения.
9. снижение частоты развития рака эндометрия при длительном применении ОК (риск снижается на 20% в год после 2 лет приёма). Исследование рака и стероидных гормонов, проведенное центром по контролю за заболеваемостью и Национальным институтом здоровья США, показало снижение риска развития рака эндометрия на 50%, что связывалось с применением ОК в течение минимум 12 мес. Защитный эффект сохраняется до 15 лет после прекращения приема ОК;
10. облегчение симптомов дисменореи. Дисменорея и предменструальный синдром возникают реже (40%).
11. уменьшение предменструального напряжения;
12. положительное влияние (до 50% при приёме в течение 1 года) при железодефицитных анемиях за счёт уменьшения менструальной кровопотери;
13. положительное влияние при эндометриозе – положительный эффект на течение заболевания связан с выраженным децидуальным некрозом гиперплазированного эндометрия. Применение ОК прерывистыми курсами позволяет существенно улучшить состояние пациенток, страдающих данной патологией;
14. Согласно исследованию, включавшему большую группу женщин, было показано, что длительный прием оральных контрацептивов снижает риск развития миомы матки. В частности, при пятилетней продолжительности приема ОК риск развития миомы матки снижается на 17%, а при десятилетней - на 31%. Более дифференцированное статистическое исследование, включавшее 843 женщины с миомой матки и 1557 женщин контрольной группы, выявило, что с увеличением продолжительности непрерывного приема ОК снижается риск развития миомы матки. Авторами было выдвинуто предположение, что механизм, посредством которого ОК препятствуют развитию миомы матки, вероятнее всего, связан с гестагенным компонентом. Вид и количество гестагенного компонента ОК также имеет значение в комплексном влиянии контрацептива на риск развития миомы матки. Иммуногистохимические исследования одного из представителей третьего поколения гестагенов - дезогестрела выявили его способность оказывать блокирующее действие на рецепторы прогестерона, что вероятно и объясняет механизм, посредством которого ОК оказывают профилактический эффект, поскольку, как отмечалось выше, прогестерон является основным гормоном, стимулирующим рост миомы матки. Прием оральных контрацептивов оказывает не только профилактическое действие. При наличии у женщины миомы матки, ОК, в частности содержащие дезогестрел или другие представители третьего поколения гестагенов, способны стабилизировать размеры миоматозных узлов также за счет конкурентного ингибирования рецепторов прогестерона. Однако не во всех случаях рост миоматозных узлов эффективно стабилизуется приемом ОК. Как удалось выявить в результате наших исследований, стабилизирующий эффект ОК распространяется на миоматозные узлы размерами до 1,5 см в диаметре, назначение ОК при больших размерах узлов дает неоднозначный эффект - в ряде случаев размер узла стабилизируется, а в ряде случаев - наблюдается рост миомы. Судя по всему, это связано с тем, что в небольших миоматозных узлах еще не сформированы до конца основные патологические порочные круги (локальные ферментные системы, автономная продукция соединительной ткани), в связи с чем рост такого узла управляется экзогенным воздействием гестагена ОК, более "слабого" по сравнению с другими препаратами, использующимися при медикаментозном лечении миомы матки (агонисты ГнРГ, мифепристон и др.). Таким образом, длительный прием оральных контрацептивов существенно снижает риск развития миомы матки. Использование же ОК больными миомой матки должно быть дифференцированным. Если размеры миоматозных узлов не превышают 1,5 см в диаметре, назначение ОК, в особенности содержащих гестагены третьего поколения, не только не противопоказано, а является одним из самых эффективных средств предотвращения дальнейшего роста миомы. В том случае, если размеры узлов больше, то таким больным следует провести медикаментозное уменьшение размеров узлов до максимально возможных. В дальнейшем такие женщины могут использовать ОК, что помимо контрацептивоного эффекта обеспечит профилактику рецидива миомы матки. В случаях, когда неизбежно проведение консервативной миомэктомии, женщины могут применять ОК после удаления миоматозных узлов, что также обеспечит надежную контрацепцию и профилактику рецидивов. Другими словами, оральные контрацептивы возможно и даже показано принимать женщинам с маленькими размерами узлов, при наличии больших миом - оральные контрацептивы также возможно и показано принимать, но только после проведенного хирургического органосохраняющего лечения.
15. снижение частоты развития ретенционных образований яичников (до 90% при применении современных гормональных комбинаций);
16. снижение риска развития ревматоидного артрита на 78%;
17. положительное влияние на течение идиопатической тромбоцитопенической пурпуры;
18. снижение риска развития колоректального рака на 40%;
19. терапевтическое воздействие на кожу при акне, гирсутизме и себорее (при приёме препаратов третьего поколения);
20. сохранение более высокой плотности костной ткани у применявших ОК в последней декаде детородного возраста;
21. взаимосвязи КОК и рака шейки матки посвящено большое число исследований. Выводы из этих исследований нельзя признать однозначными. Полагается, что риск развития рака шейки матки повышается у женщин, принимавших КОК в течение длительного времени - более 10 лет. В то же время, установление факта прямой связи рака шейки матки с папилломовирусной инфекцией отчасти объясняет такую тенденцию, поскольку очевидно, что женщины, использующие оральные контрацептивы, редко применяют барьерные методы контрацепции.

Прогестерондефицитные состояния

Прогестерон в организме женщины – основной гормон, обеспечивающий наступление  беременности и  ее поддержание. Фактически более не для чего этот гормон не нужен. Его дополнительные свойства дублированы другими гормонами, имеющими с ним сходную химическую структуру. Прогестерон дефицитные состояния время от времени возникают в организме любой женщины. Проявляется это нарушениями в менструальном цикле и гиперпластическими процессами в эндометрии и молочной железе и снижением фертильности. В рамках этой книги мы решили выделить в одну главу описание этой проблемы и пути ее решения, поскольку нам показалось нецелесообразным разбивать эту тему на несколько глав.  
Адекватная секреторная трансформация эндометрия  является неотъемлемым условием процесса имплантации во время, так называемого, "имплантационного окна". Однако не только полноценное секреторное превращение эндометрия играет роль в процессе имплантации эмбриона. Не менее важным является синхронность трансформации эндометрия созреванию яйцеклетки и в последующем развитию эмбриона на преимплантационной стадии. Другими словами, если этапы секреторной трансформации отстают от стадии развития яйцеклетки или эмбриона, то имплантация может не случиться совсем, или произойти с погрешностями, которые в дальнейшем могут стать причиной прерывания беременности.
Секреторная трансформация эндометрия и соответственно его способность к адекватной имплантации эмбриона зависят от двух факторов: полноценного воздействия эстрогенов во время первой фазы менструального цикла и достаточной концентрации и длительности секреции прогестерона в лютеиновую фазу.
Эстрогены являются "подготовительными" гормонами. Они готовят ткани к "разрешающему", если использовать музыкальные сравнения, эффекту прогестерона. В частности эстрогены индуцируют появление рецепторов прогестерона в тканях, а также рецепторов факторов роста, выработка которых стимулируется прогестероном.
Прогестерон в своей "ощутимой" концентрации появляется в организме женщины только после овуляции, то есть овуляция - "входные ворота для прогестерона". Появляясь в организме, прогестерон начинает готовить организм женщины к беременности, это - его единственная основная задача. Эффект его воздействия на организм сравним с проявителем для отснятой пленки - он "проявляет" функциональный потенциал ткани, подготовленный эстрогенами. Как и проявитель, он не способен коренным образом изменить свойства, он способен лишь усилить или ослабить их.
Итак, прогестерон это единственный гормон в организме, основная функция которого развитие и поддержание беременности, другие же его свойства дублируются другими гормонами. В связи с тем, что развитие и поддержание беременности требует мобилизации практически всех систем организма, прогестерон прямо или косвенно способен запускать и контролировать множество разносторонних биологических процессов, ряд которых мы перечислим ниже:

• Матка и яичники: участие в механизме овуляции, обеспечение имплантации, поддержание беременности
• Молочная железа: развитие лобулярно-альвеолярной структуры для осуществления лактации, супрессия синтеза молока перед родами.
• Головной мозг: модуляция  механизмов полового поведения
• Выделительная система – антиминералкортикоидная активность

Костная система - стимуляция активности остеобластов

• Стимуляция гликогенеза
• Циклический метаболизм нуклеотидов
• Синтез и секреция белка
• Регуляция клеточного цикла
• Регуляция внутриклеточных ферментов, метаболизирующих ER и эстрогены
• Регуляция цАМФ-зависимой киназы второго типа
• Индукция секреции ферментов для метаболизма белков и простагландинов
• Индукция секреции гидролаз, фосфотаз, простагландинов, активатора плазминогена и пролактина.

Хотя прогестерон способен воздействовать на множество процессов в организме, основной его функций является подготовка репродуктивной системы  для инициации и поддержания беременности. На уровне матки эти эффекты проявляются в следующем:

• Дифференцировка стромального компонента эндометрия
• Стимуляции секреции желез и накопление в них базальных вакуолей
• Изменение паттерна секреции белков эндометрием
• Обеспечение «покоя» миометрия
• Увеличение потенциала покоя
• Уменьшение поступления в клетку экзогенного кальция, за счет уменьшения экспрессии гена, кодирующего субъединицу кальциевого канала
• Блокирование возможности эстрогенов индуцировать экспрессию альфа-адренергических рецепторов на клетках миометрия. 

Итак, начало и продолжение беременности невозможно без адекватного воздействия прогестерона на организм женщины. Как отмечалось выше, основным источником прогестерона является желтое тело.
Желтое тело, по сути, является финальной стадией развития фолликула и, таким образом, основной эндокринной железой яичника. Как известно, яичники содержат около 6-7 на 106 примордиальных фолликулов и только в среднем 350 смогут достичь стадии образования желтого тела, остальные же подвергнутся атрезии.
После преовуляторной ЛГ-волны происходит лютеинизация гранулезных и тека клеток, которые начинают синтезировать прогестерон и в малых количествах эстрадиол.
Процесс синтеза прогестерона желтым телом крайне сложен и имеет множество "тонких мест", повреждение которых может нарушить функцию железы.
Лютеинизация гранулезных и тека клеток в клетки, способные производить в больших количествах прогестерон, сопровождается активизацией ферментов, ответственных за конверсию холестерола в прогестерон. К этим ферментам относятся  цитохром Р-450scc и 3 бета гидроксистероиддегидрогеназа. В то же время в этих клетках резко снижается экспрессия ферментов, превращающих прогестерон в эстрадиол (17 альфа гидроксилаза и ароматаза).
В процессе лютеинизации клеток фолликула происходит образование двух типов клеток: тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых. Они отличаются друг от друга по своим морфологическим и функциональным качествам. Кроме этого, базальная мембрана фолликула разграничивает эти два вида клеток, выступая в свою очередь в качестве барьера.
Пролиферация клеток в развивающемся желтом теле по своей интенсивности сравнима с таковой в стремительно растущей опухоли. Под воздействием VEGF в желтом теле развивается богатая капиллярная сеть. Считается, что кровоснабжение этой железы превышает таковое любой другой ткани организма. Большинство мембран лютеиновых клеток прямо прилежит к капиллярам или контактирует с интерстициальным пространством в непосредственной близости с капиллярами. Подобное соположение обеспечивает высокий метаболический "оборот" в желтом теле, так потребление кислорода единицей массы желтого тела в 2-6 раз превышает потребление кислорода печенью, почками или сердцем.
Основным субстратом для стероидогенеза в желтом теле является холестерин. В норме наибольшее количество холестерина синтезируется в печени, который в виде липопротеинов транспортируется в  надпочечники, фолликулы, желтое тело и яички. Транспорт холестерина к желтому телу обеспечивается липопротеидами низкой и высокой плотности. Поглощение липопротеидов лютеиновыми клетками осуществляется посредством рецепторного эндоцитоза.
В клетке от липопротеидов отщепляется холестерин, который в свою очередь эстерифицируется, образуя запасы холестерина в клетке в виде эфиров. В дальнейшем холестеролэстераза по мере необходимости высвобождает холестерин, создавая в клетке необходимое количество свободного холестерина.
Синтез всех стероидных гормонов   в большой степени зависит от процесса транспорта холестерина в митохондрии и дальнейшего прохождения холестерина от наружной мембраны митохондрии к внутренней, где расположен ферментный комплекс, отвечающий за отделение от холестерина боковой цепочки, что превращает его в прегненолон.
В процессе синтеза прогестерона клетками желтого тела в ответ на стимулы, поступающие от тропных гомонов, существует несколько регулируемых точек или этапов, определяющих интенсивность  процесса. На этих этапах происходит оперативное изменение скорости и количества образования промежуточных продуктов синтеза. Первой такой точкой является перенос холестерина от наружной мембраны  митохондрий к внутренней. Этот процесс регулируется короткоживущим белком StAR (steroidogenic acute regulatory proteine). Как стало известно сравнительно недавно, стимуляция стероидогенеза тропными гормонами нуждается в образовании в клетке, так называемых, короткоживущих белков, которые регулируют определенные этапы синтеза гормонов. Они способны во времени оперативно изменять  интенсивность протекания отдельных этапов, тем самым контролируя количество конечного продукта.    
После того, как холестерин переносится от наружной мембраны митохондрии к внутренней ферментным комплексом, состоящим из цитохрома Р-450scc, от него отделяется боковая цепочка, и он превращается в прегненолон. Прегненолон покидает митохондрию и попадает в гладкий эндоплазматический ретикулум, который обычно находится в тесном контакте с митохондрией. В этой органелле прегненолон под воздействием 3 бета гидроксистероиддегидрогеназы превращается в прогестерон, который поступает в цитоплазму клетки и затем посредством диффузии выходит за ее пределы в капиллярное русло.
С момента своего образования желтое тело постепенно увеличивается в размере, параллельно  этому возрастает секреция прогестерона. Когда желтое тело достигает максимума своего развития, оно несколько дней продолжает функционировать, а затем, если не произошло оплодотворение яйцеклетки, постепенно регрессирует.
Концентрация прогестерона в плазме крови зависит от целого ряда факторов: размера желтого тела, а точнее количества лютеиновых клеток в нем, их функциональных способностей и кровотока в железе. Ключевыми ферментами в процессе синтеза прогестерона является: StAR, Р-450scc и 3 бета ГСД.   Поддерживают жизнедеятельность  желтого тела два основных гормона, имеющих гомологичную структуру - ЛГ и хорионический гонадотропин.
В случае развития беременности концентрация прогестерона прогрессивно возрастает до 7 недели беременности, после чего наступает плато вплоть до 10 недели гестационного периода, и затем происходит постепенное возрастание уровня прогестерона вплоть до момента родов.
На ранних этапах беременности основным источником прогестерона является желтое тело, при этом пик его секреции приходится на 6 неделю гестации. Как было показано в эксперименте, удаление желтого тела до 6 недели беременности во всех случаях приводит к выкидышу. После 16 недель беременности секреция прогестерона плацентой становится достаточной чтобы продолжать развитие беременности. Таким образом, адекватное функционирование желтого тела является неотъемлемым  условием развития беременности, особенно в первые 6 недель гестации.
Совершенно не случайно мы привели выше подробное описание нормальной физиологии желтого тела. Мы показали всю сложность и уязвимость организации секреции прогестерона. Самые различные факторы способны нарушить эти тонкие механизмы. В частности к ним относятся: перенесенные ранее и текущие в настоящий момент воспалительные процессы в придатках матки. В первую очередь это связано с тем, что наиболее мощным лютеолитическим эффектом обладают простагландины, и в частности просталгандин F 2альфа. Как известно, воспалительный процесс сопровождается выраженным накоплением простагландинов. Кроме воспалительного процесса накопление простагландинов наблюдается при эндометриозе.
В свою очередь нарушения во время созревания фолликула могут привести к тому, что сформировавшееся желтое тело будет содержать неполноценные лютеиновые клетки, которые не способны будут синтезировать прогестерон в должных количествах.
В желтом теле может быть нарушена рецепция к лютеотропным гормонам или к липопротеидам. В конечном итоге могут наблюдаться дефекты в основных ферментах синтеза прогестерона.
Таким образом, визуализация желтого тела при УЗ исследовании еще не является залогом его полноценного функционирования.
За последние годы было создано множество различных аналогов прогестерона, некоторые из которых до сих пор используются в клинической практике. Ниже мы хотим привести сравнительную характеристику прогестерона и синтетических прогестинов в аспекте клинического использования при терапии прогестерондефицитных состояний.
Уже с середины 70-х годов было известно, что изолированное повышение концентрации эстрогенов в крови или экзогенное введение только эстрогенов в значительной степени повышает риск развития рака эндометрия. В связи с этим с начала 80-х годов основной целью клинического использования прогестерона стала защита эндометрия. В частности, был хорошо известен тот факт, что рецепторы эстрогенов, расположенные в ядрах клеток, контролируют клеточный цикл эпителия желез эндометрия, то есть эстрогены индуцируют начало клеточного цикла, а прогестерон блокирует этот процесс, при этом экзогенно введенные синтетические прогестины также обладают этой способностью, но только в другой дозе.
В процессе подбора оптимальной дозы прогестагенов основное значение придавалось их способности вызывать у женщины в постменопаузе такую же гамму морфологических и биохимических изменений в эндометрии, как во время лютеиновой фазы менструального цикла женщины пременопаузального возраста. Начало кровотечения после 11 дней введения прогестагенов являлось доказательством эффективной защиты эндометрия и наилучшим свидетельством клинической эффективности.
Однако в процессе накопления опыта фармакологические критерии эффективности и надежности различных прогестагенов претерпели существенные изменения. В контролируемых исследованиях на животных и человеке было показано, что концентрация натурального прогестерона, находящаяся в физиологических рамках лютеиновой фазы менструального цикла, не приводит к развитию каких-либо побочных эффектов. В то же время множество рандомизированных контролируемых исследований, произведенных на животных и человеке, показали, что некоторые из наиболее часто использующихся в клинической практике синтетических прогестинов в обычных дозах вызывают значительные изменения в концентрациях липидов, метаболизме глюкозы, а также оказывают воздействие на стенку артериальных сосудов.
Для предсказания возможности развития побочных эффектов, исследователи сконцентрировали свое внимание на анализе химической структуры стероидных молекул и их способности связываться с различными рецепторами, используя классические опыты на животных. Однако ценность полученной информации была относительно низкой, поскольку результаты было затруднительно экстраполировать на человеческую модель.
По своей сути прогестины являются препаратами, повышающими биодоступность прогестерона при пероральном приеме, сохраняя при этом его эффекты на эндометрий. Метаболизм прогестерона ферментами ЖКТ и печени начинается с редукции 5a (в ЖКТ) и b (в печени) кольца А, а на втором этапе - гидроксилирование С20 и/или С17. Любое изменение кольца В снижает аффиннитет 5a или 5b редуктаз и поэтому используется для повышения биодоступности пероральных прогестагенов и улучшения их связывания с рецепторами прогестерона.
Эти изменения включают подавление С19 (19нор-тестостерон и -прегнина дериватов), добавление 4,6диеновой структуры (дидрогестерон, ципротерон ацетат) или метильного радикала к С6 (медроксипрогестерон). Все эти препараты способны вызывать прогестагенные эффекты на организм в дозе, в 10 раз меньшей по сравнению с пероральным прогестероном.
Основным побочным эффектом различных синтетических прогестинов является остаточная андрогенная активность (дериваты 19-нортестостерона). Несмотря на уменьшение дневной дозы (по сравнению с прогестероном) некоторые прогестины, отличные по структуре от 19-нортестостерона, могут влиять на метаболизм глюкозы (Wagner 1998) и холестерина (Bongard 1998), а также индуцировать дисфункцию эпителия (Sullivan 1995, Miyagawa 1997). Имевшие место ранее предположения о том, что факторами, обеспечивающими надежность и эффективность прогестинов могут быть: более выраженный эффект при меньшей дозе и низкая андрогенная активность, в настоящий момент не могут быть использованы в качестве критерия для выбора оптимального прогестагена.
Прогестагены классифицируются на основании их способности связываться с рецепторами прогестерона в эндометрии, а также с рецепторами эстрогенов, кортизола, тестостерона и альдостерона. Однако, эта классификация непригодна для предсказания основных побочных эффектов. К примеру, in vitro медроксипрогестерон ацетат и прогестерон, обладают приблизительно одинаковыми связывающими способностями, в то время как in vivo эти препараты имеют различные влияния на сердечно-сосудистую систему. Открытие рецепторов прогестерона в других тканях - эндотелии сосудов, гладкой мускулатуре артериальной стенки, рецепторов GABA (ГАМК) в головном мозге (Vasquez 1999) позволило пролить свет на эту ситуацию. Например, независимые исследования показали, что в сосудистой стенке и миокарде антагонистическое влияние на рецепторы альдостерона предпочтительнее (Weber 1999), нежели подавление регуляции рецептора эстрадиола прогестинами (Vasquez 1999).
В целом основные эффекты прогестерона на кожу, мозг и миометрий обусловлены его двумя метаболитами.
Частичный антиандрогенный эффект осуществляется посредством конкурентного ингибирования процесса метаболического превращения андрогенов в более активные формы (имеется в виду конкуренция за фермент 5-альфа редуктаза), а также за счет конкурентного ингибирования связывания наиболее активного андрогена дигидротестостерона с его рецептором, что обусловлено действием 5-альфа прегнандиона (5-альфа редуцированного метаболита прогестерона). Надо отметить, что эти механизмы не способны оказывать влияние на  прямые эффекты тестостерона, однако ингибирование 5-альфа редуктазы имеет большее значение, поскольку именно этот фермент играет ключевую роль в половой дифференцировке плода с 12 по 28 неделю гестации. Кроме этого, указанный выше фермент также регулирует синтез дигидротестостерона в мозговой ткани, который в свою очередь определяет такие эмоциональные явления как злость и агрессивность.
Релаксирующий эффект (вероятнее всего имеет значение при высоких концентрациях эстрадиола в плазме крови) обусловлен активностью 5-альфа прегнанолона, который связывется с рецепторами ГАМК в головном мозге. Этот метаболит прогестерона обладает антидисфорической активностью, участвует в регулировании процессов сна и бодрствования и, вероятно, оказывает нейропротективный эффект после повреждения мозговой ткани.
Токолитический эффект осуществляется 5-бета метаболитом прогестерона (5-бета прегнандион и прегнанолон).
В почках, и в особенности в миометрии и артериальной стенке прогестерон проявляет антиальдостероновый эффект, основанный также на конкурентном механизме.
Не малое значение имеет способность прогестерона противодействовать эффектам эстрогенов на эндотелий сосудов, при этом синтетические прогестины, за счет своего более выраженного прогестагенного эффекта, способны в значительной степени усиливать проявление этого свойства прогестерона. В частности известно, что прогестерон угнетает пролиферацию эндотелиальных клеток, таким образом, избыточный прогестагенный эффект, обусловленный действием синтетических прогестинов, приводит к нарушениям функций эндотелия (вазодилятация, отложение холестерина, адгезия различных молекул и.т.д.) с последующим изменением морфологии сосудистой стенки.
В то же время, прогестерон в своей физиологической концентрации оказывает благоприятный эффект на активность различных цитокинов, пролиферацию гладкомышечных клеток артерий и накопление липидов в макрофагах.
В настоящий момент не существует ни одного синтетического прогестагена,  который бы при введении в рекомендуемой дозе мог бы проявлять антиальдостероновый эффект (исключение составляет только дроспиренон). Кроме этого ни одни синтетический прогестин не способен генерировать в организме 5-альфа и 5 - бета редуцированные метаболиты, необходимые для реализации перечисленных выше физиологических эффектов прогестерона, (частичный антиандрогенный, токолитический и анксиолитический).
При создании различных синтетических прогестинов особый акцент делался на более высокий, чем у прогестерона,  аффинитет молекулы к рецептору прогестерона, что помимо положительных моментов несет в себе и отрицательный, обусловленный повышением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по механизму, описанному выше. Целый ряд гинекологических заболеваний требует восполнения недостаточности эндогенного прогестерона. Широко применяющиеся с этой целью препараты несут в себе достаточное количество неудобств для пациентки, проявляющиеся  наличием выраженных побочных эффектов, неудобством приема или высокой стоимостью, что во многом обусловлено недостаточным сродством входящих в них активных компонентов с натуральным прогестероном.
Приведенные выше факты во многом подчеркивают очевидную целесообразность более широкого использования в клинической практике натурального прогестерона, который представлен на отечественном рынке препаратом Дюфастон®.
Дюфастон® -ретропрогестерон – стереоизомер прогестерона (метильная группа у 10 атома углерода находится в β-положении)
Дюфастон® имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастон® является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
При принятии внутрь Дюфастона в организме наблюдается незначительная стероидная нагрузка.    К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него метаболитов с прогестагенной активностью, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Дюфастон®, в отличии от других прогестагенов, высоко специфичен. Он не обладает маскулинизирующим эффектом на плод   женского пола, не обладает антиандрогенным эффектом на плод мужского пола, не вызывает гирсутизма, акне, себореи, алопеции, безопасен при гипертензии и тромбоэмболии в анамнезе.
В отличии от только микронизированного прогестерона Дюфастон® - микронизированный натуральный прогестерон, подвергшийся уникальному ультрафиолетовому облучению,  быстро и полностью абсорбируется, имеет предсказуемую биодоступность, не вызывает сонливости, не оказывает отрицательного влияния на функцию печени.
На основании многочисленных исследований не было  получено доказательств отрицательного воздействия дидрогестерона при применении во время беременности. Согласно статистическим данным 7,5 миллионов беременностей  на фоне приема Дюфастона  закончились успешно.
Дюфастон® -ретропрогестерон – стереоизомер прогестерона (метильная группа у 10 атома углерода находится в β-положении)
Дюфастон®  имеет дополнительную двойную связь между 6 и 7 атомом углерода. Основной метаболит Дюфастона (дигидродидрогестерон) – также ретростероид с аналогичной селективной прогестагенной активностью. Дюфастона является высокоэффективным пероральным прогестагеном, связывающимся избирательно только с прогестероновыми рецепторами. При этом у Дюфастона отсутствуют побочные гормональные влияния на органы-мишени.
К другим характеристикам Дюфастона, делающим его наиболее удобным и эффективным в клинической практике, стоит отнести наличие у него единственного активного метаболита с с выраженным прогестагенным действием, отсутствие влияния на овуляцию, отсутствие эстрогенной и кортикоидной активности.
Суммируя все выше сказанное, можно сделать заключение, что для нормального начала и последующего развития беременности на ранних этапах необходимо нормально функционирующее желтое тело. Основной функцией желтого тела является продукция прогестерона. Множество факторов способны нарушить функцию этой железы, при этом подчас обнаружить скрытые дефекты практически невозможно. Учитывая тот факт, что роль прогестерона в инициации и поддержании беременности ключевая, то "полагаться" на сложно устроенное и столь уязвимое желтое тело в случае невынашивания беременности несколько опрометчиво. Одним из самых простых и надежных способов решения данной проблемы является заместительная терапия Дюфастоном, начиная с лютеиновой фазы менструального цикла. Как показали исследования, использование синтетических аналогов прогестерона в репродуктивной гинекологии нежелательно в связи с побочными эффектами и тератогенным воздействием на плод.

Некоторые примеры использования Дюфастона в клинической практике.

• Индукция овуляции: при использовании схем индукции овуляции или подозрении на наличие недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла – Дюфастон® назначается по 1 таблетке 2 раза в сутки 10 дней с 16 дня менструального цикла.
• При задержке очередной менструации, особенно в перименопаузе при толщине эндометрия более 8 мм, Дюфастон®  может быть рекомендован в качестве гормонального кюретажа – по 1 таблетке 2 раза в сутки 10 дней или до начала менструации. В сомнительных случаях, когда по данным УЗИ имеется подозрение на гиперпластический процесс эндометрия, возможно также проведение гормонального кюретажа с использованием дюфастона с последующий оценкой состояния эндометрия после окончания менструации. В ряде случаев, с использованием такого кюретажа удается избежать инструментального воздействия. В этом случае проба с дюфастоном позволяет дифференцировать истинную гиперплазию эндометрия от функциональной, которая довольно часто встречается в перименопаузе.
• При лечении угорозы прерывания беременности Дюфастон назначается индивидуально, в зависимости от конкретной ситуации. Если в первом триместре беременности у женщины появляются тянущие боли в нижних отделах живота и кровянистые выделения из половых путей ей следует как можно скорее принять однократно 6 таблеток Дюфастона. В дальнейшем, если клинические проявления угрозы не прогрессировали, прием дюфастона продолжается по схеме: по 2 таблетки х 3 раза в сутки. Если на фоне такой схемы приема клинические проявления угрозы нивелировались не полностью доза Дюфастона может быть повышена до 8 таблеток: 3 таблетки утром, 2 – днем и 3 вечером. На выбранной схеме пациентка  должна находиться около недели или до полного исчезновения симптомов. В дальнейшем производится постепенное снижение дозы Дюфастона по 1 таблетке в 4-5 дней. При этом необходимо следить за состоянием пациентки после отмены каждой таблетки. В том случае, если после отмены очередной таблетки признаков угрозы прерывания беремености нет, возможно дальнейшее снижение дозы. В противном случае отмена очередной таблетки переносится на неделю.

Дюфастон может быть назначен для снятия тонуса миометрия, к примеру, если он визуализируется при УЗИ или беременная жалуется на тянущие боли в нижних отделах живота. Доза дюфастона в этом случае подбирается индивидуально.
Дюфастон®  можно принимать до 20 недели беременности.

• Дюфастон®  может быть использован в сочетании с чистыми эстрогенами при некоторых вариантах заместительной гормональной терапии. В этой ситуации он обеспечивает защиту эндометрия от прямых эффектов эстрогенов. В такие препараты как Фемостон (различных форм выпуска) Дюфастон®  уже включен в состав. 

Привычное невынашивание беременности

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Привычное невынашивание беременности относится именно к таким патологиям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этого заболевания имеет особое драматическое значение.
Перед началом очередной беременности мы никогда не можем быть абсолютно уверены в том, что диагностировали истинную причину невынашивания беременности, что нет других, дополнительных факторов, которые остались незамеченными, а запланированное или проведенное лечение оказалось эффективным. Убедиться в правильности выбранной тактики можно только по результатам беременности, но цена неудачи в данной ситуации слишком высока. При лечении привычного невынашивания беременности мы строго ограничены в количестве попыток, и это, в свою очередь, накладывает величайшую ответственность на врача при проведении диагностического процесса и выборе тактики лечения.
Очень важно осознавать, что каждая прервавшаяся беременность наносит женщине не только психологическую травму, но и отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы в целом, за счет последствий самого прерывания беременности, а также проведения инвазивных процедур. Таким образом, с каждой неудачной попыткой беременности происходит усугубление тех патологических процессов, которые приводят к невынашиванию, что все больше затрудняет решение этой проблемы. 
Диагноз привычное невынашивание беременности обычно ставится после трех и более имевших место спонтанных выкидышей в сроках ранее 20 недель беременности. Частота привычного невынашивания беременности составляет в среднем 1% от всех беременностей. Существует также мнение, что этот диагноз должен ставиться уже после двух произошедших выкидышей, поскольку вероятность последующего невынашивания беременности у женщин, перенесших два и три выкидыша схожа.
Риск повторного выкидыша после двух имевших место выкидышей составляет 24%, после трех - 30%, четырех - 40%.

Возможные этиологические факторы

 

На протяжении всего изучения этой проблемы было предложено множество причин, которые в той или иной степени могли бы приводить к привычному невынашиванию.

• Генетические факторы родителей(5%)
• Хромосомные нарушения
• Дефект одного гена
• Нарушения, связанные с Х-хромосомой
• Многофакторные причины

• Анатомические причины (12%)
• Врожденные
• Неполное слияние мюллеровых протоков или внутриматочная перегородка
• Воздействие диэтилстилбестрола
• Аномалии маточных артерий
• Аномалии шейки матки
• Приобретенные
• Патология шейки матки
• Синехии
• Лейомиома матки
• Эндометриоз, аденомиоз

• Эндокринные факторы (17%)
• Недостаточность лютеиновой фазы цикла
• Синдром поликистозных яичников
• Заболевания щитовидной железы
• Сахарный диабет
• Гиперандрогенные состояния
• Расстройства секреции пролактина

• Инфекционные факторы (5%)
• Бактериальные
• Вирусные
• Паразитарные
• Зоонозы
• Грибковые

• Иммунологические факторы (50%)
• Гуморальные механизмы
• Антифосфолипидные антитела
• Антиспермальные антитела
• Антитрофобластические антитела
• Дефицит блокирующих антител

Клеточные механизмы

• ТН1 клеточный иммунный ответ на антигены непродуктивного процесса (эмбрио/трофобласт-токсические факторы/цитокины)
• ТН2 дефицит цитокинов, факторов роста и онкогенов
• Дефицит супрессорных факторов и клеток
• Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости

• Другие факторы (10%)
• Влияния внешней среды
• Прием некоторых лекарственных препаратов
• Аномалии плаценты
• Соматические заболевания
• Сердечно-сосудистой системы
• Почек
• Гематологические

• Мужские факторы
• Диссинхронная фертилизация
• Коитус
• Физические упражнения

Наиболее достоверной причиной привычного невынашивания беременности являются хромосомные нарушения. Повторные выкидыши, как правило, происходят на одной и той же стадии беременности. Хромосомные нарушения могут приводить к нарушению беременности уже с момента гестации, хотя чаще всего выкидыши происходят в сроках до 11 недель беременности.
Прерывание беременности вследствие анатомических аномалий могут происходить как в первом, так и во втором триместрах беременности. Выкидыши, обусловленные избытком или недостатком тех или иных гормонов, чаще всего случаются до 10 недель беременности, в то время как аутоиммунные процессы нарушают течение беременности, как правило, после 10 недель. Другие факторы могут приводить к прерыванию беременности в любом триместре.

Генетические факторы

Хромосомные нарушения плода лежат в основе как минимум 60% всех выкидышей, случившихся в первом триместре беременности. Анеуплоидия наблюдается в эмбриональной ткани в 60% случаев у женщин, перенесших от двух до девяти выкидышей. Трисомия является самым распространенным хромосомным нарушением, чуть реже встречается моносомия Х хромосомы (45Х).
Трисомия 16 хромосомы является одной из самых распространенных форм трисомии, выявляющихся при спонтанных выкидышах. Эта форма трисомии не совместима с жизнью. Так же часто наблюдается трисомия 22,21,15,14,18 и 13 хромосом.
Триплоидия встречается в 17% выкидышей, обусловленных хромосомными нарушениями. В отличие от трисомии, возникновение триплоидии не ассоциировано с возрастом матери.
Хромосомные нарушения у родителей, приводящие к привычному невынашиванию, встречаются в 3-6% случаев. Ни семейный, ни репродуктивный анамнез не могут с должной степенью достоверности исключить наличие хромосомных нарушений у семейной пары. Самыми распространенными хромосомными нарушениями, выявляющимися у семейной пары, являются сбалансированные транслокации, из которых 60% приходится на реципрокные и 40% на робертсоновские транслокации. У женщин в два раза чаще, чем у мужчин встречаются сбалансированные транслокации.
При реципрокных транслокациях происходит обмен фрагментами между двумя негомологичными хромосомами. Робертсоновские транслокации характеризуются слиянием двух акроцентрических хромосом (хромосомы 13-15 и 21-22) в области центромеры с потерей их коротких плечей. Хотя носители сбалансированных транслокаций могут иметь нормальный фенотип, наличие сбалансированных транслокаций проявляется в процессе мейоза. Так в зависимости от типа разделения хромосом могут формироваться зиготы, содержащие нормальные хромосомы (сбалансированные транслокации, как у родителей), хромосомы с трисомией или с моносомией. Два последних состояния обычно приводят к прерыванию беременности.
Робертсоновские транслокации всегда приводят к анеуплоидии. К счастью это нарушение встречается крайне редко, 1 на 2500 пар. Если у женщины выявляются реципрокные транслокации, то риск анеуплоидии при любой беременности составляет в среднем 10%, в то время как наличие таких же нарушений у мужчины, ассоциировано с возникновением хромосомных нарушений у плода в 8% случаев. Пары, в которых у обоих партнеров наблюдаются сбалансированные транслокации, имеют высокий риск неблагоприятного течения беременности, однако точно установить степень риска пока невозможно.
Другие структурные хромосомные нарушения у родителей, включающие мозаицизм, также могут быть причиной привычного невынашивания беременности.
Дефект одного гена может быть выявлен при детальном изучении семейного анамнеза или на основании специфического паттерна симптомов, складывающихся в синдром с известным механизмом наследования. Нарушения, связанные с Х хромосомой, могут быть причиной привычного невынашивания только в случае беременности плодом мужского пола.

Анатомические факторы

Нарушения анатомического строения матки выявляются в среднем у 12% женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Частота мюллеровых аномалий в общей популяции составляет в среднем 0,5%. Анатомические нарушения подразделяются на врожденные и приобретенные.

Врожденные

Тип	Вид аномалии
I.	Агенезия или гипоплазия
II.	Однорогая матка
III.	Удвоение матки и влагалища
IV.	Двурогая матка
V.	Матка с перегородкой
VI.	Внутриутробное воздействие диэтилстилбэстрола

Приобретенные

• Лейомиома
• Синехии
• Эндометриоз, аденомиоз

Наиболее часто с привычным невынашиванием беременности ассоциирован V тип мюллеровых аномалий. Вероятность прерывания беременности при наличии перегородки в матке достигает 60%. Вопрос в отношении хирургической коррекции II, III и IV типов мюллеровых аномалий - дискутабелен, так как эти аномалии чаще всего приводят к акушерским осложнениям и в меньшей степени к привычному невынашиванию беременности.
Врожденные пороки развития матки наиболее часто приводят к прерыванию беременности во втором триместре, и связано это с недостатком внутриматочного пространства и несостоятельностью шейки матки. Однако у женщин с внутриматочной перегородкой прерывание беременности может происходить и в первом триместре.
К приобретенным анатомическим нарушениям структуры матки, ассоциированным с привычным невынашиванием беременности, относятся: лейомиома матки, синехии, эндометриоз и аденомиоз. Эти патологические состояния могут приводить к нарушениям процесса плацентации за счет недостаточности кровоснабжения и предположительно стимулировать сократительную активность матки, что приводит к отслойке плаценты и прерыванию беременности. Кроме этого, такие заболевания как миома матки и аденомиоз могут нарушать паттерн секреции ряда белков, участвующих в процессе беременности. Тем не менее, роль указанных выше заболеваний в развитии привычного невынашивания основана лишь на анамнестических данных и не имеет научно обоснованных доказательств.

Эндокринные факторы

Недостаточность лютеиновой фазы цикла, гиперандрогенные состояния, включая синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемия и сахарный диабет - в разное время были описаны как факторы, приводящие к привычному невынашиванию беременности. Частота эндокринных факторов привычного невынашивания в среднем составляет 17%, хотя есть данные, что частота эндокринных нарушений достигает 60%, вероятнее всего это связано с различным дизайном проводимых исследований.
Развитие беременности во многом обусловлено действием прогестерона, который в начале вырабатывается желтым телом. В последующем, сразу после имплантации, активность прогестерона сочетается с действием ХГ, до тех пор, пока сформированная плацента полностью не возьмет на себя продукцию прогестерона.
Предполагается, что недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла обусловлена следующими причинами: нарушения секреции ФСГ во время фолликулярной фазы, нарушения секреции ГнРГ и ЛГ, что в частности может наблюдаться при синдроме поликистозных яичников и других гиперандрогенных состояниях и гиперпролактинемией. Все это может приводить к преждевременной овуляции недозрелого фолликула, нарушению процесса мейоза, асинхронности яичника и эндометрия, нарушению секреции эстрогенов и прогестерона, нарушению синтеза простагландинов и  интраовариальной регуляции продукции факторов роста и цитокинов.
Патология щитовидной железы часто приводит к дисфункции репродуктивной системы. Частота выявления антитиреоидных антител у женщин с привычным невынашиванием значительно выше, по сравнению с женщинами с нормально протекающей беременностью.
Отмечено, что женщины с плохо контролируемым сахарным диабетом, что проявляется повышением в плазме концентрации гликолизированного гемоглобина, чаще подвержены привычному невынашиванию беременности, по сравнению с теми, у кого сахарный диабет хорошо компенсирован.

Инфекционные факторы

      Различные инфекционные факторы также могут приводить к привычному невынашиванию беременности. Считается, что восприимчивость женщины к тем или иным патогенным микроорганизмам определят вероятность развития невынашивания беременности. К другим возможным факторам спонтанного прерывания беременности, которые связаны с инфекционными агентами относятся: возникновение заболевания на ранних сроках беременности, способность микроорганизмов вызывать поражение плаценты, носительство инфекции и другие.
Бактерии, вирусы, грибы, паразитарные и зоонозные инфекции   могут быть причиной привычного невынашивания беременности. Существуют данные, что приблизительно половина материнских смертей вследствие самопроизвольных абортов обусловлена инфекционными факторами. Тем не менее, связь между инфекцией и привычным невынашиванием беременности до настоящего времени достоверно не подтверждена.
Предполагается, что инфекция может косвенным путем, за счет активизации цитокинов и свободных радикалов, оказывать прямую цитотоксичность, что может способствовать прерыванию беременности, как в первом, так и во втором триместрах. Также  инфекция может нарушать течение беременности за счет повышения температуры тела выше 39 градусов, что может иметь как тератогенный, так и эмбриоцидный эффект. Токсические продукты, вырабатываемые микроорганизмами, могут нарушать целостность плодных оболочек и приводить к их преждевременному разрыву.
К микроорганизмам, наиболее часто ассоциируемым с патологией беременности, относятся Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Так, в эндометрии женщин, страдающих привычным невынашиванием, по сравнению с контрольной группой значительно чаще выделяется М. hominis и U. Urealyticum. С другой стороны этот факт может быть рассмотрен с той точки зрения, что женщины с привычным невынашиванием беременности чаще переносят внутриматочные вмешательства, что способствует попаданию микоплазм и уреаплазм из шейки матки, где эти микроорганизмы выступает в роли комменсалов, в маточную полость.
Роль хламидийной инфекции в развитии эндометритов и сальпингооофоритов хорошо доказана, однако достоверной связи хламидийной инфекции с привычным невынашиванием пока не выявлено.
Другие микроорганизмы и вирусы были также выявлены у женщин с привычным невынашиванием беременности и, в целом,  каждый из них мог служить причиной прерывания беременности, однако эти факты остаются пока лишь в теоретической плоскости. 

Иммунологические факторы

Как известно плод состоит из отцовских, материнских и своих собственных антигенов, в связи с этим он проявляет семиаллогенные свойства по отношению к материнскому организму. Защита плода от агрессии иммунной системы матери осуществляется за счет следующих механизмов:

• Иммунные\воспалительные клетки
• Цитокины\факторы роста\гормоны
• Отсутствие обоих классов молекул главного комплекса гистосовместимости
• Экспрессия классических лейкоцитарных антигенов (HLA, E, F, G)
• Экспрессия белков, регулирующих комплемент
• Система fas лиганд/fas рецептор
• Системная иммунносупрессия

 

Как аутоиммунные так и аллоиммунные механизмы могут лежать в основе привычного невынашивания беременности.

Аутоиммунные механизмы

Из всех иммунологических теорий, предложенных для объяснения причины привычного невынашивания беременности, только одна представляется наиболее достоверной. Это теория антифосфолипидного синдрома. Тем не менее, до конца не известно являются ли антифосфолипидные антитела причиной, сопутствующим явлением или следствием репродуктивной дисфункции.
Антифосфолипидные антитела относятся к иммуноглобулинам класса G и М и направлены против фосфолипидов, имеющих отрицательный заряд. Клинически наличие антифосфолипидных антител характеризуется тромбозами, тромбоцитопенией и прерыванием беременности, чаще всего после 10 недель.
Наличие антифосфолипидных антител в сочетании со следующими акушерскими осложнениями: самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, мертворождение, внутриутробная задержка развития плода и преэклампсия - называется антифосфолипидным синдромом.
Частота встречаемости антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности колеблется в зависимости от вида определяемых антител, используемого метода и критериев оценки положительного результата. В среднем частота встречаемости этого синдрома составляет 3-5%.
Множество теорий было предложено для объяснения патофизиологического механизма прерывания беременности, обусловленного антифосфолипидными антителами. Большинство теорий сходятся на том, что антифосфолипидные антитела связываются с мембранными фосфолипидами тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к повышенной агрегации тромбоцитов, снижению эндогенной антикоагулянтной активности, появлению тромбозов и снижению фибринолиза, и, как следствие, к развитию тромбозов и вазоконстрикции в маточно-плацентарном комплексе.
Связывание антифосфолипидных антител с клетками приводит к развитию нестабильности их мембран и гиперкоагулации за счет ингибирования активности протеина С или эндотелиальной простациклин-синтетазы, что в свою очередь может ингибировать активность прекалликреина и высвобождение эндотелиального плазминогенактиватора. Усилить тромбообразование может высвобождение фактора активизации тромбоцитов вследствие индуцированной антикардиолипинами адгезии тромбоцитов.
В то же время, кардиолипины и большинство других фосфолипидов не экспрессируется на клетках трофобласта, жизнеспособных эндотелиальных клетках или неактивированных тромбоцитах, в связи с этим тяжело представить каким образом аутоантитела нарушают течение беременности.
Антифосфолипидные антитела могут быть маркером других патологических состояний, связанных с прерыванием беременности. К примеру, антикоагулянтный белок анексин -V в норме присутствует в синцитиотрофобласте, где вероятно он участвует в поддержании оптимального межворсинчатого кровотока. У женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности и имеющих антифосфолипидные антитела, этот белок не обнаруживается. В исследованиях in vitro было показано, что Ig G класс антифосфолипидных антител и Ig M фракция антифосфатидилсериновых антител может в значительной степени угнетать экспрессию аннексина - V на клетках синцитиотрофобласта и потенцировать связывание протромбина из трофобласта. Этот факт имеет важное значение, поскольку во время первого триместра беременности клетки трофобласта способны экстернализировать эти фосфолипиды в процессе дифференцировки.
Патоморфологические признаки наличия антифосфолипидного синдрома - неоднозначны, поскольку характерные для этого синдрома нарушения (инфаркты плаценты, кровоизлияния и др.) часто не выявляются у женщин с антифосфолипидными антителами. В то же время подобная морфологическая картина может присутствовать в плаценте женщин с привычным невынашиванием, у которых антифосфолипидные антитела отсутствуют.
Моноклональные антитела против фосфодитилсерина, как это было показано in vitro, нарушают межклеточные контакты в трофобласте и могут ингибировать синтез трофобластом гормонов и его способность к инвазии. Эти экспериментальные данные показывают еще один возможный механизм прерывания беременности, обусловленный присутствием антифосфадитилсериновых антител.
Не только антитела к фосфолипидам, но и другие аутоантитела ассоциированы с привычным невынашиванием беременности. Существует предположение, что привычное невынашивание беременности может быть первым и единственным проявлением аутоиммунных нарушений у женщины, но в то же время наличие аутоантител может рассматриваться как следствие перенесенных ранее выкидышей.

Аллоиммунные механизмы

            Как известно, CD4+ Т-лимфоциты в зависимости от типа секретируемых цитокинов подразделяются на TH1 и TH2 Т- хелперы. TH1 - клетки преимущественно секретируют интерферон - гамма, IL-2 и TNF-бета; TH2 - клетки секретируют IL-10, IL-4, IL-5 и IL-6. Хотя TNF-альфа может секретироваться обоими типами клеток, чаще всего его продукция характеризует ТН1 тип иммунного ответа.
Эндометрий и децидуа содержат большое количество иммунных и воспалительных клеток, способных продуцировать цитокины. Одна из недавних гипотез, объясняющих механизм иммунологически обусловленного невынашивания беременности предполагает наличие нарушений в ТН1 типе иммунного ответа и важную роль INF-гамма и TNF в реализации этого механизма. Суть гипотезы заключается в том, что плод может выступать в качестве мишени для локальной клеточной иммунной реакции, кульминацией которой является прерывание беременности. Конкретнее, у женщин, страдающих привычным невынашиванием, антигены трофобласта активизируют макрофаги и лимфоциты, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа регулируемого цитокинами ТН1 клеток - INF-гама и TNF, что приводит к прекращению развития эмбриона и роста и функционирования трофобласта. Так повышенный уровень TNF и IL-2 в периферической крови обнаруживается только у женщин с невынашиванием беременности, но не у женщин с нормальной репродуктивной функцией. В среднем у 60-80% небеременных женщин, перенесших несколько спонтанных выкидышей выявляются нарушения ТН1 типа иммунного ответа на антигены трофобласта, в то время как менее чем у 3% нормально вынашивающих беременность женщин наблюдаются такие же изменения. Было также установлено, что в отличие от женщин с привычным невынашиванием беременности, у которых наблюдается ТН1 тип иммунного ответа на антигены трофобласта, у большинства женщин с нормально протекающей беременностью выявляется ТН2 тип иммунного ответа на антигены трофобласта. Таким образом, цитокины способны нарушать нормальное течение беременности в зависимости от их вида, концентрации и стадии дифференцировки потенциальных тканей -мишеней.
Другие клеточные иммунные механизмы также, вероятно, играют роль в развитии привычного невынашивания беременности. Дефицит супрессорных клеток и повышенная активность макрофагов - рассматривается как один из возможных механизмов прерывания беременности, однако научных подтверждений этот факт до сих пор не получил.

Другие факторы:

Внешние воздействия

            Токсическое воздействие свинца, ртути, ионизирующей радиации и дибромохлоропропана ассоциировано с нарушением репродуктивной функции и, в частности, с привычным невынашиванием беременности. К другим профессиональным вредностям, способным нарушить нормальное течение беременности причисляют частое вдыхание газовых смесей, использующихся для наркоза, работу с органическими растворителями и  воздействие электромагнитных излучений. Тем не менее, ни один из перечисленных факторов не имеет научно-обоснованной связи с привычным невынашиваинем беременности.
Работа во время беременности не повышает риск прерывания беременности и развития патологии плода. Влияние психосоциальных нарушений на течение беременности многими исследователями расценивается противоречиво. Большинство сходятся в том, что стресс чаще всего приводит к преждевременным родам и низкой массе плода при рождении. Достоверной связи между психосоциальными нарушениями и привычным невынашиванием беременности не установлено.
Теоретически патофизиологический механизм прерывания беременности, обусловленный стрессорными факторами, может выглядеть следующим образом. Стресс приводит к высвобождению катехоломинов из коры надпочечников, которые в свою очередь вызывают вазоконстрикцию и, как следствие, неадекватное поступление кислорода и питательных веществ к плоду. Однако определение концентрации АКТГ в сыворотке крови матери не может быть критерием выявления женщин, находящихся в группе риска по развитию невынашивания беременности.
Существует также психо-цитокиновая теория невынашивания беременности. Суть ее заключается в том, что стресс приводит к повышению продукции TNF-альфа и снижению продукции TGF-бета в децидуальной оболочке. Как уже отмечалось выше, TNF-альфа затормаживает развитие эмбриона и пролиферацию трофобласта, а также является компонентом ТН1-типа иммунного ответа на антигены трофобласта. Привычное невынашивание беременности само по себе является сильным стрессовым фактором для женщины и семейной пары в целом, что позволяет рассматривать психоэмоциональные нарушения, как одни из существенных факторов, играющих роль в прерывании беременности. Однако требуются дополнительные научные исследования, чтобы окончательно ответить на вопрос: является ли стресс следствием или причиной привычного невынашивания беременности.
К дополнительным внешним факторам, способствующим развитию невынашивания беременности, относятся алкоголь, кофеин, никотин и другие компоненты, входящие в табачный дым. В сравнительных исследованиях было показано, что ежедневное употребление алкоголя в два раза чаще приводит к прерыванию беременности. Употребление слабоалкогольных напитков обычно не повышает риск прерывания беременности. Курение, как известно, оказывает отрицательное влияние на репродуктивную систему в целом. В частности установлено, что курение более 10 сигарет в день повышает риск прерывания беременности. Невынашивание беременности также может быть следствием злоупотребления кофеином, в случае, если доза последнего превышает 300мг в день. Интересно, что употребление кофе без кофеина не снижает риск прерывания беременности в связи с наличием в его составе химических веществ, добавляемых для элиминации кофеина, которые также оказывают отрицательное влияние на течение беременности. Есть также сообщения, что избыточное хлорирование питьевой воды ассоциировано с ранним прерыванием беременности.
Множество вопросов еще предстоит решить, прежде чем с уверенностью можно будет говорить о прямом влиянии внешних факторов на развитие привычного невынашивания беременности. Такие моменты как: срок беременности в момент воздействия повреждающих внешних факторов, их количество, продолжительность воздействия, влияние других факторов на мать и плод, психологический статус матери, а также связь между частотой воздействия повреждающих факторов и частотой развития нарушений - требует дальнейшего уточнения.

Патология плаценты

            Патология плаценты является еще одной потенциальной причиной развития привычного невынашивания беременности. Предполагается, что в основе прерывания беременности, связанного с патологией плаценты лежат нарушения, препятствующие ее глубокой инвазии.
В маточно-плацентарном комплексе были выделены факторы, как способствующие росту плаценты, так и лимитирующие ее развитие. Определять нормальное протекание беременности может хрупкий баланс между различными цитокинами, регулирующими инвазию трофобласта. Так ТН2- тип цитокинов, факторы роста, такие как колонии-стимулирующий фактор -1 (КСФ-1) и IL-3 стимулируют инвазию трофобласта, в то время как ТН1-тип цитокинов - лимитирует этот процесс. Макрофаги выступают в качестве главных регуляторов в этой системе, вероятно, за счет секреции IL-12 и TGF-бета и поддержания баланса между IL-10 и IFN-гамма. Нарушения хрупкого баланса цитокинов и факторов роста, к примеру, в сторону повышения продукции IL-12, TGF-бета и IFN-гамма может лимитировать инвазию трофобласта, что в последствии скажется на состоянии плаценты. В случае если инвазия трофобласта недостаточна, то возрастающий кровоток, и, как следствие давление, в спиральных артериях может привести к отслойке трофобласта и прерыванию беременности.
В процессе развития плаценты в ней усиленно возрастает апоптоз, который вероятно является нормальным механизмом старения плаценты. Преждевременная индукция апоптоза может теоретически быть причиной дисфункции трофобласта, и, как следствие, раннего прерывания беременности. Морфологические исследования плаценты женщин с привычным невынашиванием беременности выявили заметное снижение индекса метки ингибитора апоптоза, протоонкогена bcl-2 по сравнению с образцами плаценты от женщин, прервавших беременность по желанию. Таким образом, преждевременная индукция апоптоза в плаценте, вызванная теми или иными причинами, может быть причиной прерывания беременности.

Соматические заболевания

            Хронические соматические заболевания матери могут быть одной из причин привычного невынашивания беременности. Так системная красная волчанка и другие заболевания соединительной ткани повышают риск невынашивания беременности. Прерывание беременности также встречается на фоне тяжелых заболеваний сердца, легких и почек. Воспалительные заболевания толстой кишки во время беременности часто приводят к различным осложнениям, включающим преждевременные роды, гипотрофию плода, однако не известно, являются ли эти осложнения следствием активности заболевания, фармакотерапии или изменения диеты.
К другим, редким причинам привычного невынашивания беременности относятся болезнь Вильсона-Коновалова, при которой нарушается обмен меди, которая накапливается в организме.
Различные гематологические заболевания, хоть и редко, могут приводить к привычному невынашиванию беременности. Чаще всего встречаются нарушения свертывающей системы крови, преимущественно по типу гиперкоагуляции. Это может быть следствием антифосфолипидного синдрома, врожденных коагулопатий, дефектов в антикоагуляционном механизме, таких как дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S и нарушений в фибринолитической системе.

Мужские факторы

            За исключением хромосомных нарушений, которые обсуждались выше, другие мужские факторы, приводящие к привычному невынашиванию беременности до сих пор не известны. Хотя злоупотребление алкоголем мужчиной ассоциировано с повышенным риском невынашивания беременности. В то же время не определено, что играет роль в повышении риска прерывания беременности - хронический стресс женщины или тератогенное действие алкоголя на сперматозоиды. Тератоспермия в целом не ассоциирована с хромосомными нарушениями в сперматозоидах. Также не отмечено связи между лейкоцитоспермией и привычным невынашиванием беременности.

Асинхронная фертилизация

            У ряда пар время полового контакта играет ключевую роль в развитии нормальной беременности. Так, преовуляторное старение яйцеклетки и постовуляторное старение гаметы, проявляющееся дегенерацией ядра яйцеклетки и нарушениями процесса мейоза,  могут быть причинами невынашивания беременности. Оплодотворение несколькими сперматозоидами, приводящее к триплоиидии или тетраплоидии также часто встречается при старении яйцеклетки, вследствие дефектов в кортикогранулярной реакции. Старение спермы может сопровождаться нарушениями хромосомного аппарата, прежде чем теряется способность сперматозоидов к оплодотворению. Повышает риск невынашивания беременности и очень ранняя или очень поздняя имплантация.

Коитус

            Половая жизнь во время беременности может вызывать сокращения матки за счет оргазма, высвобождения катехоламинов или воздействия простагландинов, находящихся в составе спермы. Однако данных о связи половой жизни с привычным невынашиванием беременности в настоящий момент нет, а исследования большого количества женщин с нормально протекающей беременностью показали, что половая жизнь не повышает риск прерывания беременности.

Диагностика

            Несмотря на то, что диагноз привычное невынашивание беременности ставится после трех имевших место спонтанных выкидышей, большинство авторов склоняются к тому, что обследование женщины необходимо начинать уже после двух случившихся подряд выкидышей. Такой подход основывается на результатах эпидемиологических исследований, которые показали, что вероятность последующего прерывания беременности и возможность выявления причины равновероятны у женщин перенесших два и три прерывания беременности.
В 45-60% случаев причиной первого выкидыша являются хромосомные нарушения плода. Вероятность повторного развития хромосомных нарушений при следующей беременности составляет 75%. В то же время, если при первом выкидыше хромосомных нарушений не обнаруживается, то вероятность того, что во время следующей беременности хромосомные нарушения будут отсутствовать составляет 66%. При кариотипировании соскобов полученных при выскабливании 500 женщин с привычным невынашиванием беременности в 60% выявлялись различные хромосомные аберрации, при этом этот показатель не зависел от того, какой по счету был выкидыш - второй или девятый. Частота встречаемости хромосомных нарушений в большей степени зависела от возраста матери: так хромосомные нарушения как причина выкидыша чаще встречались у женщин старше 35 лет. Принимая во внимание эти факты, следует рекомендовать проведение кариотипирования после любого прерывания беременности, в особенности, если женщина старше 35 лет и продолжать дальнейший поиск причины невынашивания только при выявлении нормального кариотипа. В случае если кариотипирование соскоба после прерывания беременности выявляет хромосомные нарушения, паре рекомендуется беременеть вновь без проведения дополнительного обследования. Повторное выявление анеуплоидии в ткани соскоба может указывать на возможное наличие робертсоновских транслокаций. Подтвердить диагноз можно проведением кариотипирования родителей.
Известно, что с возрастом у женщин увеличивается риск невынашивания беременности. Таким образом, не удивительно, что хромосомные нарушения как причина прерывания беременности также с большей частотой встречаются у взрослых женщин. Нарушения регуляторных механизмов мейоза, часто наблюдающиеся в позднем репродуктивном возрасте, могут приводить к развитию хромосомных аберраций в яйцеклетке. Оплодотворение такой яйцеклетки приводит к развитию хромосомных нарушений, обусловливающих прерывание беременности. В среднем 74% яйцеклеток, полученных от женщин в возрасте старше 40 лет содержат хромосомные аберрации. Для сравнения, лишь  17% яйцеклеток женщин в возрасте от 20 до 25 лет имеют не нормальный кариотип.

Предварительное обследование

            Обследование любой женщины с привычным невынашиванием беременности должно начинаться с подробного сбора анамнеза. Особое внимание обращается на наличие перенесенных гинекологических заболеваний и хирургических вмешательств, профессиональных вредностей и привычных интоксикаций. Тщательно изучается история каждой беременности. При изучении истории беременностей отмечают:

• самостоятельно ли наступали беременности, общее число беременностей.
• как протекали
• какой мониторинг проводился
• какие лекарственные препараты принимались
• на каком сроке происходило прерывание беременности
• были ли попытки сохранить беременность
• какими препаратами и в каких дозах
• результаты анализов и дополнительных методов исследования, проводившихся во время беременности,
• результаты исследования соскоба остатков плодного яйца

Физическое обследование

            Физическое обследование включает определение роста, веса, артериального давления, общих признаков метаболических нарушений. Выявляются проявления гиперандрогенемии, обследуются молочные железы на предмет галактореи. Проводится тщательное гинекологическое обследование и УЗИ органов малого таза.

Лабораторная диагностика

            Лабораторная диагностика направлена на выявление генетических, анатомических, эндокринных, инфекционных и иммунологических нарушений. Ниже приведен перечень основных тестов для обследования женщины с привычным невынашиванием беременности.

• Кариотипирование семейной пары
• Оценка состояния полости матки
• Оценка лютеиновой фазы менструального цикла
• Определение концентрации ТТГ
• Определение волчаночного антикоагулянта
• Определение антикардиолипиновых антител класса IgG и IgM
• Определение антифосфатидилсериновых антител класса IgG и IgM
• Эбриотоксические факторы
• Подсчет количества тромбоцитов

Генетическое обследование

            Проведение цитогенетических исследований рекомендуется всем парам, в которых женщина младше 35 лет. Кариотипирование может быть не нужным в том случае, если все равно будет проводится кариотипирование плода, к примеру если женщина старше 35 лет. В случае обнаружения любых цитогенетических аномалий, пара должна быть направлена на консультацию к генетику. 
Изучение состояния полости матки и выявления пороков развития матки возможно с помощью: гистеросальпингографии, УЗИ, соногистерографии и гистероскопии.
Для оценки лютеиновой фазы менстуального цикла используется целый ряд методик: измерение базальной температуры, определение концентрации прогестерона, ультразвуковой мониторинг и биопсия эндометрия. Более подробно диагностика недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла изложена в предыдущих главах.
Измерение концентрации ТТГ в сыворотке крови позволяет оценить функцию щитовидной железы. Как уже отмечалось выше, как недостаточность, так и гиперфункция щитовидной железы может влиять на течение беременности. Ряд авторов считает, что наличие антитиреоидных антител может быть одной из причин привычного невынашивания беременности, в то же время эти антитела выявляются и у женщин, нормально вынашивающих беременность. В связи с этим, вопрос о необходимости выявления антитиреоидных антител при обследовании женщин с привычным невынашиванием остается открытым.
При оценке инфекционного статуса пациентки определяется наличие микоплазм, уреаплазм, хламидий и признаков бактериального вагиноза. Возможно также определение титра антител к токсоплазме, вирусу краснухи, цитомегаловирусу и вирусу герпеса.

Иммунологическое обследование

            Основными иммунологическими тестами при привычном невынашивании беременности являются: определение волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых (aCL) и антифосфатидилсериновых (aPS) антител класса IgG и IgM. С целью подтверждения положительного результата тесты на aCL и aPS должны быть обязательно повторены в интервале 6-8 недель, так как нередко первоначально слабоположительные и даже положительные результаты могут при повторном анализе оказаться отрицательными. Слабоположительные результаты не имеют клинического значения, а транзиторное повышение титров aCL часто наблюдается при различных вирусных инфекциях.
Антифосфатидил серин часто обнаруживается в сыворотке женщин с антифосфолипидным синдромом, которые также серопозитивны к aCL, что может предполагать наличие перекрестной реакции между аутоантителами. Определение aPS имеет большое клиническое значение в связи с тем, что антифосфатидил серин способен ингибировать образование синцитиотрофобласта, как это было показано в исследованиях на животных.
Другие антифосфолипидные антитела (антитела к фосфатидил холину, фосфатидил этаноланину, фосфатидил глицеролу, фосфатидил инозитолу) всех трех классов (IgG, IgM, IgA) обнаруживаются в сыворотке крови женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Однако определение титра этих антител не имеет клинического значения, поскольку эти антитела не реже встречаются и у здоровых женщин.
Единственным наиболее хорошо отработанным тестом для выявления антифосфолипидных антител является тест для определения aCL. Этот тест имеет достаточную чувствительность и специфичность для точного прогнозирования развития тромбозов, тромбоцитопении и прерывания беременности (то есть антифосфолипидного синдрома). Тесты для выявления антител к другим фосфолипидам не имеют общепринятых стандартных значений для оценки положительных и отрицательных результатов. В связи с этим не удивительно, что множество различных антител выявляются не только у женщин с привычным невынашиванием беременности, но и у здоровых женщин.
Вероятность получить ложноположительный результат также возрастает с увеличением количества анализируемых антител и их изотипов. Отсутствие стандартов для определения большинства антифосфолипидных антител приводит к тому, что результаты исследований подчас сильно разнятся между отдельными лабораториями. Таким образом, до тех пор, пока не будут разработаны стандартизированные тесты для антифосфолипидных антител, для постановки диагноза в клинической практике должны применяться только тесты для определения волчаночного антикоагулянта и IgG и IgM изотипы aCL и aPS.
В дополнение к выше сказанному ниже приводится список иммунологических тестов, которые, в целом, не имеют клинического значения, но в различное время и различными авторами предлагались для обследования женщин с привычным невынашиванием беременности.

• Антинуклеарные антитела
• IgA антикардиолипина и антифосфатидил серина
• Антифосфатидная кислота
• Антифосфатидил холин
• Антифосфатидил этаноламин
• Антифосфатидил глицерол
• Антифосфатидил инозитол
• Антигистоны
• Анти-ДНК (SS-DNA, DS-DNA)
• Ревматоидный фактор
• Комплемент
• Антитела к гладкой мускулатуре
• Антитела к ткани яичника и эндометрию
• Антитела к гинадотропинам и половым гормонам
• Цитотоксические антитела к антигенам отца
• Реактивность смешанных культур лимфоцитов
• Активность натуральных киллеров
• Эмбриотоксичность сыворотки из периферической крови
• Определение цитокинов и молекул адгезии в сыворотке крови

 

Определение антинуклеарных антител является нецелесообразным, так как эти антитела характеризуются гетерогенностью в популяции, часто выявляются у здоровых людей и не являются специфичными. Часто наблюдается транзиторное повышение их титра, а связь антинуклеарных антител с репродуктивными проблемами была опровергнута.
Оценка других антител крайне часто сопровождается артефактами, что затрудняет проводить адекватную интерпретацию результатов. Кроме этого, в настоящий момент нет исследований, проведенных как in vitro, так и in vivo, проливающих свет на механизм, посредством которого эти антитела могут нарушать течение беременности.
Также нет существенного значения в оценке материнских лейкоцитарных антител к антигенам отца. Цитотоксические антитела к отцовским антигенам редко выявляются у женщин с нормально протекающей беременностью до 28 недель, к тому же они могут в последствии исчезнуть. У 40% женщин, нормально вынашивающих беременность, эти антитела вообще не выявляются. Таким образом, если у 40% женщин с нормальной беременностью не выявляются эти антитела, то тогда как их отсутствие может быть причиной невынашивания беременности.
Выявление реактивности смешанных культур лимфоцитов не несет большой информации, поскольку блокирующий ответ сывороточных факторов, как было показано, является в большей степени следствием, нежели причиной невынашивания беременности.
Более чем в 50% случаев установить причину привычного невынашивания беременности не удается. Есть данные, что в этой ситуации последующая беременность без какого-либо предварительного лечения в 70% случаев оканчивается рождением здорового ребенка. Некоторые авторы считают, что в этом случае большую роль может играть психотерапия и любящее и заботливое отношение к женщине на ранних этапах беременности.

Мониторинг во время беременности

В связи с тем, что среди женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, повышен риск развития внематочной беременности, с первых же недель беременности необходимо проведение тщательного клинического и УЗ мониторинга.
Известно, что уровни гонадотропинов и половых гормонов во время цикла, в котором происходит зачатие, имеют более высокие показатели, чем в других циклах. Однако уровни этих гормонов не сильно различаются между циклами, в которых происходит зачатие, независимо от исхода развившейся беременности (оканчивающейся срочными родами или выкидышем). В то же время, концентрация чХГ после зачатия обычно ниже у тех женщин, беременность которых окончится выкидышем. Это предполагает, что высокие показатели секреции гонадотропинов во время цикла, в котором происходит зачатие, вызваны стимулами, поступающими от эмбриона на преимплантационной стадии, и что эмбрионы с дефектом постимплантационной секреции чХГ, вероятно, имеют этот дефект еще до имплантации. Таким образом, низкие показатели чХГ могут выступать прогностическим фактором раннего прерывания беременности.
Точный момент, когда в крови беременной женщины можно определить бета-субъединицу чХГ не известен, но известно, что бета-субъединица чХГ точно начинает определяться после имплантации эмбриона. В первые 10 недель беременности концентрация чХГ удваивается каждые 48 часов. Важно отметить, что факт удвоения концентрации чХГ был основан на параметрической кривой, в связи с этим неадекватное во времени изменение концентрации чХГ, хоть и является настораживающим фактом, оно не может заменить данные, получаемые при УЗ мониторинге.
Сравнение уровней ЛГ до зачатия и после выявило, что гиперсекреция ЛГ после зачатия ассоциирована с ранним прерыванием беременности.
В нормальной популяции после выявления сердцебиения плода вероятность благоприятного исхода беременности составляет в среднем 95%. У женщин перенесших два и больше выкидышей такая вероятность составляет около 77%. При этом на значение этих показателей не оказывает влияние ни возраст матери, ни количество перенесенных ранее выкидышей.
Если в сроке от 6 до 8 недель беременности частота сердечных сокращений плода ниже 90 ударов в минуту, то такая беременность имеет большой шанс окончиться выкидышем. Нижним пределом нормальной частоты сердечных сокращений плода в сроке 6 недель и выше считается 100 ударов в минуту. Это наблюдение было сделано по результатам большого исследования, в котором все плоды, ЧСС которых на сроке 7-8 недель беременности была меньше 100, погибли.
Определение индекса резистенстности маточных артерий и субхорионических сосудов на сроке между 6 и 13 неделями беременности, как оказалось, не имеет должной прогностической силы в отношении исхода беременности.
Если к 7 неделе беременности в плодном пузыре не визуализируется плод, плодный пузырь больше 15 мм в диаметре, то ставится диагноз анэмбриония.
Ряд авторов считает целесообразным проводить во время беременности оценку функции щитовидной железы и определение титра антитиреоидных антител.
Выявление титров антифосфолипидных антител на фоне беременности может иметь значение в прогнозировании ее исхода. Отмечено, что продукция антифосфолипидных антител значительно возрастает незадолго до прерывания беременности. Предполагается, что угнетение продукции антифосфолипидных антител на ранних этапах беременности благоприятствует ее нормальному течению и исходу. Тем не менее, большинство авторов сходятся на том, что повторное исследование антифосфолипидных антител на ранних стадиях беременности, как у женщин с антифосфолипидным синдромом, так и у тех, у кого  титры этих антител были оценены до беременности, не способствует улучшению качества мониторинга беременности.
Сообщения о влиянии активности НК-клеток на исход беременности предполагают, что оценка CD56 (фенотип НК-клеток), CD16 (Fc-рецептор, маркер активации НК-клеток) и других иммунофенотипов НК-клеток в периферической крови могут прогнозировать течение и исход беременности у женщин с привычным невынашиванием. Однако в большом проведенном исследовании не удалось выявить различий в иммунофенотипах НК-клеток между женщинами с привычным невынашиванием, чьи беременности окончились выкидышами и теми, кто выносили беременность до конца. Таким образом, оценка иммунофенотипов НК-клеток не несет должной прогностическоей ценности в отношении исхода беременности у женщин с привычным невынашиванием.
Определение ТН1, ТН2 и молекул адгезии в сыворотке периферической крови беременных женщин с привычным невынашиванием также не может прогнозировать исход беременности. Данные о повышении TNF-альфа и других цитокинов в сыворотке крови женщин, беременность которых окончилась выкидышами, в большей мере отражают следствие прерывания беременности и реакцию на гибель плода, поскольку в этом исследовании образцы крови, были получены во время самих выкидышей.
Активация системы комплемента ассоциирована с прерыванием беременности. Так, было установлено, что уровень комплемента снижается непосредственно перед гибелью плода. В то же время клиническое значение этого наблюдения до сих пор не определено.
Оценка ТН1-типа иммунной реакции на трофобласт во время беременности может быть использовано для прогнозирования исхода беременности. Пролиферативный ответ лейкоцитов периферической крови на антигены вируса гриппа и столбняка, выявленный на 6 неделе беременности, ассоциирован с возможностью прерывания беременности. Отсутствие пролиферативного ответа лейкоцитов указывает на благоприятный исход беременности.
Наблюдение за протеканием беременности у женщин с привычным невынашиванием должно осуществляться еженедельно, а в случае необходимости и чаще. Измерение концентрации бета-чХГ проводится с первого дня задержки менструации до того момента, пока уровень чХГ не будет находиться в интервале между 1000 и 5000 mIU/mL. В это время рекомендуется произвести УЗ исследование с целью подтверждения маточной формы беременности. В дальнейшем УЗ исследования производятся каждые 2 недели до срока, на котором произошло прерывание предыдущей беременности. Если при УЗ исследовании диагностируется отсутствие сердечной деятельности плода, то в таком случае рекомендуется проведение забора тканей плода для проведения кариотипирования.
После выявления сердечной деятельности плода дополнительные анализы крови уже не требуются. Определение уровня прогестерона не имеет клинического значения в мониторинге беременности, поскольку он секретируется импульсно и его уровень в крови ниже, чем в маточном кровотоке.
На более поздних сроках беременности в дополнении к УЗ мониторингу рекомендуется оценка уровня альфа-фетопротеина. Высокие значения концентрации этого белка могут указывать на наличие пороков развития нервной трубки, а низкие значения - на наличие хромосомных нарушений. Беспричинное повышение концентрации альфа-фетопротеина на 16-18 неделе беременности может указывать на возможность прерывания беременности во втором-третьем триместрах беременности.
Оценка кариотипа плода должна проводиться не только у всех беременных женщин старше 35 лет, но также должна рекомендоваться женщинам с привычным невынашиванием беременности, поскольку вероятность появления анеуплоидии при последующей беременности у этих женщин выше, чем в здоровой  популяции. Таким образом, привычное невынашивание беременности является фактором риска развития анеуплоидии.
Изучение кариотипа плода рекомендуется проводить не только во время беременности, но и в случае ее прерывания. Эффективнее всего получать материал для исследования не во время самого выкидыша и удаления остатков плодного яйца, а сразу же после УЗ диагностирования гибели плода. Кроме генетических исследований, для определения причины прерывания беременности необходимо проведение фенотипической и морфологической оценки эмбриона. Важно отметить, что патологические изменения плаценты, как и децидуальной оболочки не являются отражением нарушений кариотипа. Гистологическое исследование соскоба, в основном, необходимо для выявления иммунологических причин прерывания беременности. Тем не менее, даже такие доказательные критерии антифосфолипидного синдрома, как децидуальная васкулопатия и обширные инфаркты плаценты, не могут достоверно указывать на роль иммунологических нарушений в прерывании беременности. Выявить, что есть причина, а что есть следствие морфологических изменений не всегда возможно, поскольку точно такая же морфологическая картина может наблюдаться и вследствие внутриутробной гибели плода, обусловленной не иммунологическими причинами.

Лечение

      Несмотря на многочисленные сообщения, посвященные эффективности тех или иных методов лечения привычного невынашивания беременности, ни один из этих методов не имеет достоверного научного доказательства своей эффективности, поскольку все опубликованные исследования имеют погрешности в своих протоколах. Существуют 12 обязательных критериев для проведения исследований эффективности различных методов лечения привычного невынашивания беременности. К примеру, если исследование посвящено изучению эффективности терапии одной предполагаемой причины привычного невынашивания, из исследования должны быть исключены все, у кого этой причины нет. В настоящий момент не опубликовано ни одного исследования, полностью соответствующего этим критериям.

Генетические причины

Парам, в которых хотя бы у одного партнера имеются врожденные генетические заболевания рекомендуется обязательное консультирование генетиком. В случае выявления робертсоновских транслокаций гомологичных хромосом рекомендуется проведение ЭКО с донорской яйцеклеткой или спермой, в зависимости от того, у кого из партнеров выявились данные хромосомные нарушения. Эта необходимость обусловлена тем, что партнер, имеющий робертсоновские транслокации гомологичных хромосом, всегда будет производить гаметы с анеуплоидией.

Анатомические факторы

Устранение всех мюллеровых аномалий производится оперативным путем. Для этой цели используются различные хирургические доступы. Так, в частности, для удаления внутриматочных перегородок наиболее часто применяется гистероскопический доступ. В последующем, таким больным назначается курс циклической гормональной терапии для улучшений регенераторных процессов. В целом, эффект от лечения мюллеровых аномалий в отношении прогноза предстоящей беременности противоречив.
Наличие истмико-цервикальной недостаточности обычно требует наложения кругового шва на шейку матки на 14-16 неделях беременности. Операция противопоказана при маточном кровотечении, регулярной родовой деятельности и раскрытии наружного зева более чем на 4 см. Мнения по поводу эффективности этой операции противоречивы. В ряде случаев показано, что наложение кругового шва на шейку матки не снижает риск прерывания беременности.
Лечение недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла подробно изложено в предыдущих главах. Стоит отметить лишь некоторые нюансы. Наиболее предпочтительным средством для поддержания лютеиновой фазы являются препараты прогестерона. Наибольшей эффективностью в этом отношении обладает препарат Дюфастон. Вне беременности, Дюфастон обычно назначается в дозе 2 таблетки в день. В случае развития беременности Дюфастон продолжают принимать, при этом доза может быть увеличена до 8 таблеток, в зависимости от конкретной клинической ситуации. В дальнейшем доза Дюфастона постепенно снижается, в среднем на 1-2 таблетки  в неделю.
Хороший эффект при лечении недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла достигается комбинацией Дюфастона с клостилбегитом, который обычно назначается с 5 по 9 день цикла в дозе 100 мг однократно на ночь. Суть такой комбинации заключается в том, что клостилбегит улучшает процесс созревание фолликула, другими словами - поддерживает первую фазу, создавая условия для формирования в последующем полноценного желтого тела, функцию которого, в случае необходимости, может поддержать Дюфастон.
Если у женщины диагностируется нарушение функции щитовидной железы, и других причин привычного невынашивания беременности выявить не удается, то, вероятно, правильно подобранное эндокринологом лечение может способствовать успешному протеканию беременности.
Инфекция является еще одной из причин привычного невынашивания беременности, лечение которой проводится по принципу ex juvantibus. В связи с тем, что основными возбудителями, ассоциированными с привычным невынашиванием беременности явялются микоплазмы и уреаплазмы, с целью их элиминации можно использовать следующую пропись: ципринол 500 по 1 таблетке 2 раза вдень, 10 дней, затем вибромицин (или другой препарат доксициклина) по 100 мг 2 раза в день, 10 дней. Важно отметить, что лечение должно проводиться параллельно обоим партнерам. Контрольное исследование на наличие данных возбудителей производится через месяц после окончания антибиотикотерапии.

Лечение иммунологических причин привычного невынашивания беременности

Антифосфолипидный синдром

В связи с тем, что антифосфолипидный синдром приводит к развитию тромбозов в плаценте, в основе его лечения лежит использование препаратов с антикоагулянтной активностью, таких как аспирин и гепарин. Также для лечения этого синдрома используются кортикостероиды, однако они оказывают много побочных эффектов на организм матери, в связи с чем их использование ограничено. Комбинация аспирина с гепарином является более эффективным средством лечения антифосфолипидного синдрома по сравнению с комбинацией аспирина с кортикостероидами. Вследствие высокого риска развития остеопороза, кортикостероиды нельзя назначать совместно с гепарином.
При использовании гепарина предпочтение отдается низкомолекулярному гепарину, вследствие его меньшего влияния на развитие остеопороза. Как показали исследования in vitro гепарин также способен связывать aCL, что собственно может объяснять снижение уровня этих антител у женщин, получающих гепарин.
В целом, лечение антифосфолипидного синдрома не безопасно, даже в случае использования низких доз аспирина. Это связано с возможностью развития тромбоцитопении, которая в свою очередь может привести к появлению ретроплацентарной гематомы, осложняющейся отслойкой нормально расположенной плаценты и гибелью плода. Подчас бывает достаточно трудно определить соотношение пользы и риска при выборе терапии, в связи с тем, что поражение плаценты может происходить у женщин с антифосфолипидным синдромом и без проводимой терапии.
Начинать прием гепарина и аспирина до зачатия - опасно, это связано с риском развития кровотечения во время овуляции. После зачатия аспирин обычно назначается в дозе 81 мг в день, а гепарин в дозе 10000-20000 единиц подкожно. Как уже отмечалось выше, предпочтение должно отдаваться низкомолекулярному гепарину, доза которого составляет 2500-5000 единиц.
Другими подходами к лечению антифосфолипидного синдрома являются плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулинов. Плазмаферез в настоящий момент не рассматривается как эффективный метод лечения привычного невынашивания беременности, поскольку целый ряд исследований показал отсутствие эффекта в тех случаях, когда он применялся изолировано. Использование внутривенных иммуноглобулинов основано на их эффективности в отношении других аутоиммунных заболеваний.
К сожалению, как уже отмечалось выше, ни одно из исследований, посвященных изучению эффективности различных методов лечения привычного невынашивания беременности не соответствует 12 разработанным критериям. Тем не менее, хотя эти исследования и выполнены с погрешностями, исходя из их результатов можно сделать вывод, что проведение антикоагулянтной терапии антифосфолипидного синдрома лучше, чем полное отсутствие какого-либо лечения.
Не менее удручающая ситуация складывается и в отношении лечения аллоиммунных причин привычного невынашивания. Во многом это обусловлено тем, что отсутствуют достоверные подходы к диагностированию этих состояний.
Тем не менее, против ТН1 типа иммунной реакции на антигены трофобласта можно использовать препарат  прогестерона (Дюфастон) по 1 таблетке 2 раза в день, начиная с третьего дня после наступления овуляции до 20 недели беременности. Прогестерон также называют "натуральным иммуносупрессором", так как в концентрации, которая наблюдается в маточно-плацентарном кровотоке (10-5 моль/л), прогестерон способен ингибировать фагоцитарную функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, функцию НК-клеток и активность цитотоксических Т-клеток. У женщин с верифицированной ТН1 иммунной реакцией на антигены трофобласта, прогестерон может угнетать высвобождение ТН1 цитокинов и других эмбриотоксических факторов.
Несмотря на то, что гипотеза о необходимости наличия блокирующих антител для нормального течения беременности была опровергнута, до сих пор ряд авторов советует использовать аллоиммунотерапию. Она включает в себя активную иммунизацию с использованием лейкоцитов из периферической крови отца и пассивную иммунизацию внутривенным иммуноглобулином.
В результате множества проведенных исследований так и не удалось достоверно показать эффективность иммунизации лейкоцитами в отношении благоприятного исхода беременности. В то же время частота развития побочных эффектов от этой процедуры составляет 1 случай на 50 пролеченных женщин, что выглядит значительно, учитывая тот факт, что побочные эффекты могут угрожать жизни матери и плода. К побочным эффектам иммунизации лейкоцитами отца относятся: транфузионный синдром, развитие аутоиммунной патологии, сенситизация эритроцитов и тромбоцитов, инфекции, прекращение внутриутробного развития плода, реакция по типу "трансплантат против хозяина" и тромбоцитопения, ведущая к неонатальной гибели плода.
Проблема побочных эффектов от иммунизации лейкоцитами отца и отсутствие достоверных данных об эффективности данной процедуры заставила многих отказаться от этой методики. В замену активной иммунизации стало широко популяризироваться использование внутривенных иммуноглобулинов для лечения привычного невынашивания.
Ни одно из исследований, посвященных применению внутривенных иммуноглобулинов, не содержит достоверных данных об эффективности этого метода. Так в ряде протоколов не производилось деление женщин в зависимости от их возраста и количества перенесенных выкидышей. В других выявляются погрешности в рандомизации или отсутствует плацебо контроль.
Терапия внутривенными иммуноглобулинами очень дорогая. К побочным эффектам этой терапии относятся: гипотензия, тошнота и головная боль. У женщин с дефицитом IgA на фоне введения внутривенного иммуноглобулина возможно развитие анафилактического шока. Кроме этого, до сих пор не известны отсроченные эффекты от этого лечения. Есть достаточно реалистичные предположения, что внутривенные иммуноглобулины могут содержать латентные вирусы, к примеру, вирус коровьего бешенства, так как для приготовления одного флакона иммуноглобулинов используется кровь 150 доноров.
Стремительное развитие молекулярной иммунологии и трансплантационной биологии поможет в будущем создать новые подходы к иммунотерапии привычного невынашивания беременности. В арсенале средств иммунотерапии в будущем могут быть иммунные клетки, факторы роста цитокинов, антицитокины, растворимые рецепторы цитокинов и блокаторы рецепторов. Во многом реализация такого лечения зависит от выявления и изучения инициализирующих антигенов или антигена, запускающих каскад иммунных реакций, приводящих к прерыванию беременности.

Другие терапевтические подходы

Для лечения привычного невынашивания беременности неясного генеза была предложена методика ЭКО и ПЭ. Проведенное исследование показало, что женщины с привычным невынашиванием имеют схожую с контрольной группой частоту наступления беременности, однако в 50% случаев у женщин с привычным невынашиванием даже при использовании данного метода происходили выкидыши. В принципе, эти данные не выглядят удивительными, поскольку в этом исследовании не проводилось изучение яйцеклеток и эмбрионов на предмет наличия в них хромосомных нарушений.
В то же время, применение методики ЭКО с использованием донорской яйцеклетки для лечения привычного невынашивания беременности оказалось высоко эффективным. Так, согласно одному исследованию, частота срочных родов у женщин с привычным невынашиванием после проведения данной процедуры достигала 86%, при этом частота выкидышей составила лишь 11%. Не удивительно, что авторы исследования предположили, что в основе репродуктивных нарушений лежит патология яйцеклетки. Тем не менее, похоже, что ЭКО с использованием донорской яйцеклетки может быть эффективным средством лечения привычного невынашивания беременности, в особенности у женщин после 35 лет, вследствие наличия у них высокого процента яйцеклеток с дефектным хромосомным аппаратом.
Альтернативным подходом к решению этой проблемы может быть отказ от использования донорской яйцеклетки, в особенности при достаточном резерве фолликулярного аппарата яичников, и проведение преимплантационной генетической диагностики.

Прогноз

Вероятность справиться с проблемой привычного невынашивания и родить здорового ребенка, в настоящий момент достаточно высока. Успех во многом зависит от возраста матери и количества перенесенных выкидышей. Очевидно, что большое значение имеет не только точное установление причины невынашивания, но и методичное построение тактики лечения пациентки, учитывающее все возможные последствия и результаты. Большое внимание должно уделяться раннему периоду беременности, поскольку в случае выявления сердечной деятельности плода на 5-7 неделе беременности, вероятность удачного исхода беременности составляет в среднем 77%.

Гиперандрогенные состояния и синдром поликистозных яичников

Андрогены – «необходимое зло» для организма женщины – с одной стороны андрогены ответственны за рост женщины, из андрогенов образуются женские половые гормоны и формируется либидо, с другой стороны, излишек андрогенов нарушает функционирование репродуктивной системы и приводит к выраженных косметическим проблемам.
Избыточный рост нежелательных волос на теле приводит к тяжелым психологическим травмам, развитию комплексов и в целом может сильно повлиять на судьбу женщины. В связи с этим недооценивать значение этой проблемы нельзя. Андрогены также могут быть причиной бесплодия и привычного невынашивания беременности.
Диагностика и лечение гиперандрогенных состояний – сложная задача, требующая от врача и пациентки терпения, поскольку для достижения результатов проводимой терапии обычно требуется длительное время.
Андрогены являются стероидными гормонами, синтезирующимися и секретирующимися половыми железами и надпочечниками. Кроме этого, активные андрогены синтезируются из своих предшественников – прегормонов – в периферических тканях, включающих кожу и жировую клетчатку. Наряду с инсулином и гормоном роста, андрогены являются анаболическими веществами, поскольку приводят к задержке азота в организме.
Наиболее биологически значимым внеклеточным андрогеном является тестостерон. Он способен метаболизироваться под воздействием внутриклеточного фермента 5 альфа-редуктазы в более активный андроген - дегидротестостерон, а также ароматизироваться в эстрадиол.
Другие андрогены, такие как андростендион, дегидроэпиандростендион (ДГЭА) и ДГЭА - сульфат являются прегормонами, метаболизирующиеся в тестостерон и дегидротестостерон.
Как уже отмечалось, продукция андрогенов складывается из секреции половых желез и периферической конверсии прегормонов (в основном андростендиона и ДГЭА). В норме в женском организме 50% ДГЭА секретируется надпочечниками, 20% - вырабатывается яичниками и 30% происходит за счет периферического превращения ДГЭАС, который, в свою очередь, синтезируется исключительно надпочечниками. В отсутствии патологии, дегидротестостерон, выявляемый в сыворотке крови, образуется вследствие периферического превращения андростендиона (85%) и тестостерона (15%). Таким образом, повышение продукции андрогенов может быть следствием как избыточной секреции тестостерона половыми железами, так и следствием избыточной секреции прегормонов, таких как ДГЭА и ДГЭАС.
В яичниках, андрогены выступают в роли субстрата синтеза эстрогенов, а процесс этот контролируется лютеинизирующим гормном. Таким образом, система обратной связи яичниковой продукции андрогенов обусловлена их метаболитами – эстрогенами, регулирующими работу гипоталамуса и гипофиза. В надпочечниках же, продукция андрогенов контролируется АКТГ, при этом регулятором в этой системе выступает кортизол.
Биологическая активность андрогенов зависит от концентрации в крови ПГСГ (половые гормоны связывающий глобулин) – белка, синтезирующего в печени и основной функцией которого является связывание андрогенов и эстрогенов, уменьшая, таким образом, количество свободных гормонов в сыворотке. Только свободные и связанные с альбумином андрогены способны проникать в клетку и проявлять биологический эффект. Наибольший афинитет ПГСГ проявляет к дегидротестостерону, в меньшей степени к тестостерону и еще меньше к этрадиолу. ДГЭА и андростендион практически не связываются с ПГСГ. Некоторые синтетические андрогены и прогестины (левоноргестрел) имеют большой аффинитет к ПГСГ и таким образом могут выместить из связи с этим белком эндогенные гормоны. Андрогены и инсулин способствую снижению синтеза ПГСГ в печени, в то время как эстрогены и гормоны щитовидной железы увеличивают продукцию этого белка. Следовательно, повысить биодоступность тестостерона и дегидротестостерона возможно как за счет снижения синтеза ПГСГ в печени, так и посредством введения веществ, способных конкурентно связываться с ПГСГ.
По большей части андрогены экскретируются из организма через печень и почки. Небольшая часть утилизируется в тканях мишенях. В волосяных фолликулах тестостерон под воздействием 5 альфа-редуктазы превращается в дегидротестостерон – более активный андроген. В гранулезных клетках яичников, жировой ткани, мышцах и гипоталамусе тестостерон ароматизируется в эстрадиол, а андростендион в эстрон.
Дегидротестостерон связывается со своим специфическим цитозольным рецептором и затем перемещается в ядро клетки. Тестостерон также может связываться с рецепторами и осуществлять биологический эффект, не подвергаясь превращению в дегидротестостерон. Очевидно, что различное содержание ферментов, их функциональная активность, состояние рецепторов андрогенов может обусловливать различный ответ тканей мишеней на стимуляцию андрогенами. Таким образом, клинические проявления действия андрогенов в женском организме зависят от количества синтезируемых андрогенов, биодоступности, особенностей периферической конверсии и чувствительности рецепторного аппарат тканей.
У большинства женщин с клиническими признаками гиперандрогенемии имеет место повышенная продукция андрогенов яичниками или надпочечниками. В крови у таких женщин отмечается пониженный уровень ПГСГ и высокий уровень свободного тестостерона, в то время как показатели общего тестостерона могут находиться в рамках нормальных значений. В случаях, когда на фоне выраженных клинических проявлений избытка андрогенов лабораторные исследования выявляют нормальные показатели содержания андрогенов, то причинами появления клинических симптомов может быть повышение активности 5 альфа-редуктазы.

Гирсутизм

Под гирсутизмом понимают появление  терминальных волос у женщин  в местах, где в норме они не должны расти. Гирсутизм не надо путать с гипертрихозрм, под которым понимают избыточный рост волос в зонах, где в норме наблюдается их рост
Наиболее частым проявлением гиперандрогенемии у женщин является повышенный рост терминальных волос в андроген-зависимых зонах (на лице, груди, спине, животе бедрах и т.д.). Это явление носит название гирсутизм. В основе гирсутизма лежит трансформация тонких, мягких, непигментированных волос в терминальные, то есть жесткие, длинные и пигментированные.
Выраженное влияние андрогенов на женский организм приводит к развитию вирилизации. Это понятие включает в себя появление акне, фронтотемпорального облысения, огрубления голоса, уменьшения в размерах молочных желез, гипертрофии клитора, увеличения мышечной массы, а также аменореи или олигоменореи. Вирилизация встречается реже гирсутизма и чаще всего обусловлена наличием опухолевого процесса. Необходимо отметить, что гирсутизм часто является предшественником развития вирилизации.
Волос растет из соего волосяного фолликула, который в свою очередь является частью пилосеборейного комплекса. Количество волосяных фолликулов закладывается с рождения  одинаково между мужчинами и женщинами, основным же половым отличием мужчин являтся степень дифференцированности волоса.
У людей волосы растут  непрерывно по, так называемому, мозаичному варианту, то есть в одной области тела волосы находятся  на разных стадиях своего развития. В конечном итоге в определенной области всегда стабильное и неизменяемое количество волос, несмотря на постоянный процесс обновления. В клиническом смысле такой вариант роста волос очень важен. Некоторые состояния могут приводить к синхронизации циклов роста волос, что приводит или к пассивной потере волос или к избычному росту в органиченном промежутке времени.
Количество волос в различных областях тела разное, так количество волос на волосиситой части головы превышает 100 000. Цикл роста волос на голове колеблется от 2 до 6 лет, а средняя скорость роста составлят 12 см в год. В то время как в других областях тела волосы имееют более короткий цикл, в среднем от 1 до 6 месяцев. Короткая длина цикла обусловливает длину волос - вне волосистой части головы они короче. Это, в частности, объясняет тот факт, что эффект терапии, направленной на уменьшение роста волос наступает обычно через 3-6 месяцев, соответсвенно столько времени должно пройти чтобы все волосы в данной области окончили свой цикл роста.
Цикл роста волоса проходит три отдельные стадии. Анагена является стадией роста и занимает 85-90% всего волосяного цикла. Катагена – стадия быстрой инволюции и телогена – фаза покоя. Вторая и третья стадии составляют лишь 10-15% цикла. Стадия роста, или анагена в наибольшей степени вовлечена в патологические процессы, связанные с избыточным ростом волос и именно на изменение этой стадии цикла роста волоса направлены терапевтические средства.
Существуют три типа волос. Лануго – волосяной покров, покрывающий тело плода и новорожденного. Тонкие, мягкие и депигментированные волосы, покрывающие тело взрослого называются веллюс. Плотные, пигментированные волосы, растущие на определенных участках тела, носят название терминальных волос.
Толщина терминальных волос значительным образом варьирует среди различных людей и по большей части зависит от генетических и возможно питательных факторов. Кроме того, терминальные волосы могут иметь различный цвет.
Только в определенных областях тела рост волос зависит от андрогенов. К эти областям относятся: лицо, шея, грудь, живот, подмышечные впадины, плечи, внутрення поверхность бедер и лобок. Некоторые области волосистой части головы также чувствительны к влиянию андрогенов.
Как уже отмечалось, метаболизм андрогенов в пилосеборейном комплексе сложен и включает в себя взаимодействие тестостерона с рецепторами, интерцелюллярную конверсию тестостерона в дегидротестостерон, за счет фермента 5 альфа редуктазы. Стимуляция андрогенами пилосеборейного комплекса в этих областях приводит к переходу веллюсных волос в терминальные. В то же время волосы на предплечьях, кистях, а также на голенях в меньшей степени находятся под стимулирующим воздействием андрогенов.
В большинстве случаев клинические симптомы вирилизации проявялются быстро и имеют очень выраженный характер. Они редко бывают нераспознанными и обычно требуют быстрой диагностики и лечения. В то же время, проявления гирсутизма могут существенно колебаться во времени и выраженности признаков, что зависит от целого ряда факторов. Для удобства в клинической практике предложена следующая классификация гирсутизма:

• Только гирсутизм
• Гирсутизм ассоциированный с гиперактивностью пилосеборейного комплекса (акне и т.д.)
• Гирсутизм и нарушения овуляции
• Гирсутизм и признаки вирилизации

Наличие у пациентки только гирсутизма являтется большой диагностической головоломкой, поскольку гирсутизм может быть следствием большого количества различных патологических состояний. Сочетание гирсутизма с акне наиболее часто встречается среди подростков. В гинекологической практике обычно приходится иметь дело с  женщинами, у которых помимо проблемы нежелательного роста волос имеют место нарушения менструального цикла.
Более или менее точно оцень реальную распространенность гирсутизма в общей популяции затруднительно. Во многом это связано с субъективным характером оценки избыточного роста волос. Кроме того, расовые и этнические особенности во многом затруюняют определение понятия норма.
Несколько исследований было посвящено попытке оценить распространненость гирсутизма в общей популяции. Эти исследования включали несколько форм шкал объективной оценки количества роста волос. Так в зависимости от того, какой был выбран уровень нормальных значений, от 2 до 10 % женщин имеют признаки гирсутизма.

Причины гирсутизма

Адекватное и полноценное лечение гирсутизма зависит от точного определения причины, приведшей к избыточному росту волос. Существует несколько классификаций гирсутизма в зависимости от причин его появления. Наиболее удобной и приемлемой в клинической практике явялется следующая:

• Повышенная продукция андрогенов
• Относительное повышение уровня свободных андрогенов в условиях низкого уровня связывающих белков
• Повышенная чувствительность тканей к андрогенам
• Субъективное восприяние пациентки
• Повышенная продукция андрогенов и повышение уровня свободных андрогенов.

Повышение продукции андрогенов является наиболее частой причиной развития гирсутизма. Причиной повышенного уровня андрогенов могут быть экзогенные факторы, но наиболее часто, это следствие эндогенных нарушений. Как известно в организме существуют два основных источника продукции андрогенов – яичники и надпочечники.
Повышенная продукция андрогенов надпочечникового происхождения может быть связана с генетически детерминированной недостаточностью ферментов, вследствие опухоли, а также в результате других причин, таких как синдром Кушинга.
Существует три известных дефекта ферментных систем в надпочечнике, которые могут приводить к развитию гирсутизма.

• недостаточность 21 альфа-гидроксилазы
• недостаточность 11 бета-гидроксилазы
• недостаточность 3 бета-ол-дегидрогеназы

Проявления недостаточности этих ферментных систем могут быть обнаружены уже с пренатального или неонатального периода  и характеризуются признаками ложного гермафродитизма, как это наблюдается при первичном адреногенитальном синдроме. Вторичный адреногенитальный синдром, при котором недостаточность ферментных систем начинает проявлять себя в более позднем возрасте может быть одной из причин гирсутизма.
Наиболее часто при вторичном адреногенитальном синдроме встречается недостаточность 21 альфа-гидроксилазы. Частота встречаемости этой патологии среди женщин, страдающих гирсутизмом, колеблется от 1до 10%. В целом распространенность вторичного адреногенитального синдрома во многом зависит от этнических особенностей изучаемой  группы. Недостаотчность 11 бета-гидроксилазы явяляется причиной гирсутизма менее чем у 5% больных. Более подробно адреногенитальный синдром будет рассмотрен ниже в этой главе.
Наличие специфической формы ожирения, стрии, лунообразное лицо на фоне гирсутизма может свительствовать о наличии у пациентки синдрома Кушинга.
Самой распространенной причиной повышенной продукции андрогенов яичникового генеза является синдром поликистозных яичников. Намного реже, гормонально-активные опухоли яичников обусловливают гиперандрогенемию, однако для них характерны  высокие значения тестостерона в крови и быстрое развитие симптомов, при этом гирсутизм сочетается с явлениями вирилизации.

Повышенная чувствительность тканей к андрогенам.

Андрогены, достигая тканей-мишенией, связываются со своими специфическими рецепторами. Тестостерон ферментируется в дигидротестотерон, являющийся более активным андрогеном, посредством фермента 5 альфа-редуктаза. Повышение активности этого фермента может быть одной из причин развития гирсутизма. Кроме того, мутация в гене, кодирующем рецептор андрогенов, также может привести к гирсутизму. Так, обнаруженная в рецепторах андрогенов генетическая мутация, приводит к повышению чувствительности рецепторов к циркулирующим андрогенам. 

Гирсутизм - субъктивное восприяние

            В принципе, понятие гирсутизм субъективно. Хотя определенный порог нормы может быть установлен, восприятие и оценка наличия и количества волос самой пациенткой имеет немаловажное значение. Предложенные шкалы оценки выраженности гирсутизма обычно включают в себя математический подсчет суммы баллов, полученных при анализе количества и качества волос в определенных областях тела, в то время как для одних пациенток появление одного-двух пигментированных волосков воспринимается как тяжелая болезнь, а для других практически мужской тип оволосения не приносит никаких неудобств. В аспекте этой проблемы важно отметить: часто женщины обращаются с жалобами на избыточный рост волос на голенях и предплечьях. Как уже отмечалось выше, эти области тела практически не зависят от действия андрогенов, поэтому, проведение лечения, направленного на уменьшение влияния андрогенов на ткани-мишени, не приведет к желаемому результату. В таких случаях необходимо объяснить пациентке, что наличие и количество волос в этих областях генетически обусловлено, и справиться с ее проблемой сможет только косметолог.
Ниже мы приведем полный перечень причин, которые могут приводить к появлению гирсутизма.

Патологические состояния, связанные с повышением продукции андрогенов
Яичники

• СПКЯ (HAIRAN-синдром: гиперандрогенемия, резистентность к инсулину, acanthosis nigricans )
• Тяжелая резистентность к инсулину
• Гипертекоз
• Гормон-продуцирующие опухоли
• Недостаточность 17-кетостероид редуктазы

Надпочечники

• Адрено-генитальный синдром
• Синдром Кушинга
• Опухоли

Нарушения половой дифференцировки

Относительное повышение свободных фракций андрогенов на фоне снижения уровня связывающих белков

• Лекарственные препараты
• Беременность
• Недостаточность питания (anorexia nervosa)

 

Повышение чувствительности тканей-мишений

• Генетические нарушения
• Рассовые или семейные особенности
• Идиопатическая

 

Другие причины

• Гипотиреоз
• Гиперпролактинемия
• Акромегалия
• Рассеянный склероз
• Энцефалит
• Порфирия
• Стресс
• Синдром Хурлера
• Синдром Трисомия Е
• Синдром де Ланга
• Синдром Ашарда-Тиерса

Диагностика гирсутизма и вирилизации

            Диагностика гирсутизма не представляет большой сложности. В начале необходимо определить суть жалобы, с которой обращается больная к врачу. В ряде случаев, гирсутизм, как жалоба, не формулируется больной, ее к примеру могут беспокоить нарушения менструального цикла. Другие же пациентки наоборот предъявляют жалобы на наличие нежелательных волос, при этом не имеют истинных признаков гирсутизма. Таким образом, правильное выявление и обозначение проблемы позволит в дальнейшем выбрать точную тактику обследования и лечения.
В сборе анамнеза особое внимание необходимо уделить времени, когда появился рост нежелательных волос, хронологии изменений. Уточняется также особенности полового созревания, появления вторичных половых признаков, их выраженности. Во всех случаях выявления преждевременного полового созревания, наибольшее внимание в диагностике причин гирсутизма надо уделить патологии надпочечников. Также в сборе анамнеза уточняется наличие сопутствующих заболеваний, в особенности тех, которые могут приводить к гирсутизму (см. таблицу).
При сборе семейного анамнеза большое внимание надо уделить особенностям оволосения среди близких родственников, а также определить их национальность и отношение к тем или иным этническим группам.
Кроме того, важно уточнить, не принимает ли пациентка лекарственных препаратов, способных вызвать появление гирсутизма.
Клиническое обследование фокусируется  на выявлении, количества и качества волос в андроген-зависимых областях тела, а также на  оценке волосяного покрова в целом, для дифференциального диагноза с гипертрихозом. С этой целью в клинической практике применяются специальные оценочные шкалы, которые в целом являются единственным полуобъективным методом постановки диагноза гирсутизм. Здесь важно отметить, что наиболее рациональным является совместное с пациенткой заполнение карточки баллами, поставленными для каждой области тела. Это важно, для последующей оценки эффективности терапии.  Также обращается внимание на наличие акне, сальности кожи и признаков вирилизации. 
Наличие участков гиперпигментации и acanthosis nigricans предполагает наличие инсулинорезистентности, что часто бывает ассоциировано с СПКЯ. К другим рутинным элементам клинического обследования относятся измерение роста, веса и артериального давления. Изменения этих параметров может помочь заподозрить наличие заболеваний надпочечников. Визуальная оценка наружных половых органов является ключевым моментом в диагностике начальных проявлений вирилизации.
В случае если у пациентки выявляются признаки вирилизации, необходимо в кратчайшие сроки провести полное обследование, поскольку вирилизация всегда является признаком значительного повышения уровня андрогенов. Полное обследование должно включать:

• Исключение фактов приема андроген-содержащих препаратов
• Выявление уровня эндогенной продукции андрогенов (общий тестостерон, свободный тестостерон, ДГЭАС)
• Визуальные методы исследования (УЗИ, КТ, МРТ яичников и надпочечников)
• Специальные методы исследования (селективная катетеризация вен яичников и надпочечников, радиоизотопные исследования)

Лабораторная диагностика гирсутизма должна строиться следующим образом:

Выявление продукции андрогенов

• Тестостерон (общий и свободный)
• ДГЭАС

В определенных случаях

• 17-гидроксипрогестерон (анализ необходимо брать ранним утром)
• 3-альфа-андростендиол глюкоронид

Выявление сопутствующих заболеваний

• Выявление нарушений овуляции
• Выявление функции щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4)
• Выявление гиперпролактинемии

Другие исследования (в определенных случаях)

• Провокационный тест (введение кортикотропина)
• Выявления инсулинорезистентности

В целом наиболее значимым являтся опредление уровня андрогенов в крови и источника повышенной продукции андрогенов. Очевидно, выявление высоких значений чаще всего свидетельствует о наличии опухолевого процесса, требующего углубленного обследования, как это отмечалось выше.
Проведение других исследований должно быть обусловлено наличием клинических предпосылок. Так, наличие нерегулярного менструального цикла обусловливает необходимость установить наличие овуляции и, при ее отсутствии, выявить причину нарушений (см. предыдущую главу).
Проведение диагностических тестов на выявление недостаточности отдельных ферментов надпочечника целесообразно у тех пациенток, которые относятся к определенным этническим группам или в случае, когда других причин гирсутизма выявить не удается. В таком случае лучше всего начать с определения уровня 17-гидроксипрогестерона, при этом важно помнить, что забор крови для анализа производится в ранние утренние часы. Более детально диагностика адрено-генитального синдрома будет рассмотрена ниже в этой главе.

Лечение гирсутизма

Цель терапии пациентов с явлениями вирилизации очевидна, она складывается из определения причины гиперпродукции андрогенов и ее устранении. Как уже отмечалось, чаще всего вирилизация является следствием опухолей, поэтому лечение вирилизации, как правило, хирургическое.
Напротив, терапия гирсутизма – многогранна и включает в себя две отдельные, но в тоже время связанные между собой цели:

• предотвращение дальнейшей стимуляции роста волос
• косметическая коррекция

План лечения должен быть последовательным и понятным для пациентки. Основные этапы лечения гирсутизма могут выглядеть следующим образом:

• выявление гирсутизма
• определение его выраженности
• выявление причин гирсутизма
• лечение гирсутизма с косметической коррекцией
• профилактика рецидивирования

Прежде чем приступать к лечению гирсутизма, пациентке необходимо объяснить, что первый клинический эффект от лечения может наступить не раньше, чем через 3-6 месяцев.
Очевидно, что лечение должно быть направлено на устранение основной причины, тем не менее, существуют общие рекомендации, которые обычно улучшают качество проводимой терапии. К ним относятся: исключение всех лекарственных препаратов, которые прямо или косвенно могут изменять метаболизм андрогенов, а также нормализация массы тела (безусловно, в случаях если это необходимо). Это связано с тем, что ожирение часто ассоциировано с ановуляторным менструальным циклом, инсулинорезистентностью и, кроме того, на фоне ожирения отмечается снижение концентрации ПГСГ в сыворотке крови, что, как известно, приводит к увеличению фракции свободных андрогенов в крови.
Определенно, лекарственная терапия может существенно замедлить или полностью прекратить рост нежелательных волос, однако убрать уже существующие волосы никакая терапия не сможет. Большинство специалистов предпочитают удалять нежелательные волосы до начала лечения. В настоящий момент существует множество способов удаления волос, все они различаются по удобству применения, длительности процедуры, болезненности, длительности эффекта, возможности выполнять процедуру самостоятельно и, безусловно, по цене.  Чаще всего женщины прибегают к бритью волос, однако это малоэффективный метод, приводящий к раздражению кожи и быстрому возобновлению роста. Также используют механическую эпиляцию, различного рода воски, эти методы болезненные, однако удалять волосы приходится реже. В аспекте лечения гирсутизма наиболее рациональным является разрушение волосяного фолликула, осуществляемого электрическим током (электролизис) или лазером (лазерная эпиляция). Последний метод является одним из самых дорогостоящих.
Однако, какой бы метод механического удаления волос  не был бы использован, он никак не способен справиться с гормональными нарушениями
Медикаментозная терапия гирсутизма  должна быть направлена либо на снижение уровня андрогенов в крови, если выявлена их повышенная продукция, либо на снижение чувствительности тканей к действию андрогенов.
Для снижение яичниковой продукции андрогенов чаще всего используют оральные контрацептивы, гестагенный компонент которых обладает антиандрогенными свойствами. Оральные контрацептивы сами по себе способствуют снижению продукции андрогенов яичниками. Этот эффект реализуется за счет снижения выработки ЛГ, который является основным индуктором синтеза андрогенов в теке фолликулов, а также за счет повышения уровня ПГСГ, что приводит к уменьшению фракции свободных андрогенов.
К гестагенам, обладающим антиандрогенной активностью, относятся: ципротерон ацетат, дроспиренон и диеногест.
Ципротерон ацетат является  производным 17-гидроксипрогестеронацетата и обладает выраженными прогестагенными, антиандрогенными и умеренными глюкокортикоидными   свойствами. Антиандрогенные свойства ципротерона ацетата проявяляются за счет его способности конкурировать за связь с рецептором с тестостероном и дегидротестостероном. Кроме того, ципротерон ацетат способен угнетать надпочечниковую продукцию андрогенов за счет своих глюкокортикоидных свойств. Таким образом, побочные эффекты терапии ципротерон ацетатом в целом определяются его свойствами, чаще всего наблюдается снижение либидо и повышение массы тела.
Чаще всего ципротерон ацетат назначается в комбинации с этинилэтрадиолом  входящий в состав орального контрацептива Диане35. В его состав входят 35 мкг этинилэтрадиола и 2 мг ципротерон ацетата. Применение Диане 35 обеспечивает надежный контрацептиный эффект и эффективно устраняет явления гирсутизма, а также другие нежелательные влияния андрогенов, такие как акне, сальность кожи, аллопецию. Диане35 назначают по 1 таблетке в день с первого дня менструального цикла на протяжении 21 дня. Далее делается семидневный перерыв, во время которого происходит менструально-подобное кровотечение, и прием препарата продолжается.
Лечение гирсутизма, как правило, продолжительное и требует многомесячной терапии. В связи с этим рекомендуется прием Диане 35, как минимум, до исчезновения симптомов заболевания и дополнительно 3-4 цикла после исчезновения симптомов.
Оценивать эффективность  проводимой терапии желательно через 4-6 месяцев. Отсутствие положительной динамики обусловливает необходимость внесения корректив.
Объективно говоря, прием Диане 35 позволяет справиться лишь с легкими формами гирсутизма. При более выраженном гирсутизме назначение Диане 35 комбинируют с препаратом, содержащим только ципротерон ацетат в дозе 10 мг. Торговое название этого препарата Андрокур 10. Андрокур 10 назначают  по 1 таблетке с 1 по 15 день менструального цикла одновременно с Диане 35, которая принимается с 1 по 21 день цикла. То есть первые 15 дней приема Диане 35 комбинируется с Андрокуром 10, а в оставшиеся дни принимается только Диане 35.
Продолжительность сочетанной терапии зависит от выраженности гирсутизма и динамики исчезновения симптомов заболевания. Акне и явления себореи быстрее поддаются лечению, чем симптомы гирсутизма и аллопеции. При необходимости, после достижения клинического улучшения, прием Андрокура 10 прекращают и продолжают лечение, используя только Диане 35.
При применении Андрокура 10 в отдельных случаях могут наблюдаться изменения массы  тела и полового влечения, чувство напряженности молочных желез, снижение настроения.
В процессе лечения рекомендуется регулярно исследовать функцию печени, поскольку редко на фоне приема Андрокура 10 наблюдаются доброкачественные опухоли печени.
Прием Андрокура 10 совместно с Диане 35 соответствует всем правилам приема комбинированных оральных контрацептивов. Это касается пропусков в приеме таблеток и необходимости исключения беременности при отсутствии менструально-подобных кровотечений в период семидневного перерыва приема препаратов. При появлении межменструальных мажущих кровянистых выделений не следует отменять препараты, поскольку эти явления носят транзиторный характер. При обильных и повторяющихся кровотечениях необходимо проведение гинекологического обследования с целью исключения органических заболеваний женских половых органов.
Хотя Диане 35 и Андрокур 10 способны в определенной степени подавлять надпочечниковую продукцию андрогенов, в случаях когда имеет место выраженная патология надпочечников, необходимо применение направленной терапии. Лечение надпочечниковой гиперандрогении будет рассмотрено ниже в этой главе.

Блокаторы рецепторов андрогенов.

            К блокаторам рецепторов андроенов относятся: спиронолактон, ципротерон ацетат и флютамид. Кроме этого, в этой группе мы рассмотрим ингибитор активности 5 альфа-редуктазы – финастерид.

Спиронолактон

Спиронолактон является антогонистом альдостерона, применяющимся, в основном, для лечения гипертензии. Уменьшение роста нежелательных волос у женщин с явлениями гирсутизма, принимавших этот препарат с целью лечения гипертензии,  заставило провести дальнейшие исследования. Выяснилось, что спиронолактон,  с высоким аффинитетом (67%) связывается с рецепторами андрогенов, конкурируя за рецептор с дегидротестостероном. После приема внутрь, спиронолактон быстро метаболизируется в канренон, также обладающий антиандрогенными свойствами, однако менее выраженными, чем у спиронолактона. Теме не менее, ряд исследований показали его хорошую эффективность у женщин с легкими и умеренными явлениями гирсутизма.
Спиронолактон также проявляет умеренные прогестагенные свойства и ингибирует биосинтез тестостерона, что приводит к небольшому снижению уровня тестостерона в крови. Эти эффекты спиронолактона наблюдаются при суточной дозе 200-400 мг. Кроме этого, антиандрогенные свойства спиронолактона обусловлены его способностью ингибировать синтез андрогенов в коре надпочечеников, увеличивать метаболический клиренс тестостерона, а также  стимулировать конверсию андрогенов в эстрогены.
Спиронолактон обычно назначается в дозе от 25 до 100 мг два раза в день. Отмечено, что, чем выше доза препарата, тем выраженнее эффект терапии, однако надо помнить, что выраженность побочных эффектов также пропорционально возрастает с увеличением дозы. Оптимально начинать лечение с дозы 50 мг два раза в день. В случае, если через 6 месяцев эффективность терапии расценивается как неудовлетворительная, дозу препарата можно увеличить вдвое. Максимальная доза спиронолактона составляет 400 мг в сутки, однако именно при такой дозе наблюдается наибольшая выраженность побочных эффектов. Вместо увеличения дозы препарата, повысить эффективность проводимого лечения, в особеннсти у больных с яичниковой формой гиперандрогенемии можно комбинируя прием спиронолактона с оральными контрацептивами. Кроме того, совместный со спиронолактоном прием оральных контрацептивов позволяет нивелировать однин из наиболее часто встречающихся (до 25%) побочных эффектов – укорочение менструального цикла (менструальный цикл укорачивается в среднем на две недели).
Среди побочных эффектов спиронолактона также встречаются транзиторная полиурия, которая обычно исчезает через несколько недель после начала терапии, тошнота, диспепсия, нагрубание молочных желез. Спиронолактон относится к группе калийсберегающих диуретиков, в связи с чем наличие у пациентки почечной недостаточности может привести к гиперкалийемии – состояние угрожающее жизни. Поэтому во время длительного приема спиронолактона рекомендуется следить на концентрацией калия в крови. Также с осторожностью спиронолактон назанчают пожилым, при сопутсвующем сахарном диабете и приеме лекарственных препаратов, способствующих задержке калия в организме.

Флютамид

Флютамид является нестероидным блокатором рецепторов андрогенов, широко использующимся для терапии рака предстательной железы. Флютамид также уменьшает синтез андрогенов надпочечниками.  
Флютамид обладает хорошей эффективностью в отношении лечения различных форм гирсутизма. Флютамид назначают в суточной дозе 125-250 мг отдельно или в комбинации с оральными контрацептивами. Лечение этим препаратом хорошо переносится, среди побочных эффектов чаще всего наблюдается сухость кожи, снижение либидо, повышение аппетита и др. Флютамид – гепатотоксичен, особенно это проявляется при приеме высоких доз препарата, поэтому мониторинг печеночных ферментов на фоне терапии флютамидом желателен. В случае развития беременности, прием препарата следует отменить, поскольку флютамид может привести к нарушению формирования половых органов у плода. Широкое применение флютамида ограничивается его высокой стоимостью.

Финастерид

Финастерид является  ингибитором 5 альфа-редуктазы, фермента ответсвенного за превращение менее активного андрогена тестостерона в  более активный – дегидротестостерон. В терапевтических дозах финастерид селективно блокирует второй тип этого рецептора, преобладающий в волосянных фолликулах (первый тип фермента характерен для сальных желез).
Второй тип 5 альфа-редуктазы также играет ключевую роль в маскулинизации  плода мужского пола, в связи с чем прием финастерида во время всего срока беременности противопоказан.
Финастерид назначают в суточной дозе 5 мг. По эффективности финастерид не уступает флютамиду, однако менее эффективен, чем спиронолактон или ципротерон ацетат. Возможно назначение финастерида в комбинации с блокаторами рецепторов андрогенов, что по данным ряда исследований повышает эффективность проводимой терапии. В связи с нежелательными эффектами на плод, финастерид лучше всего назначать женщинам в постменопаузе, прошедшим хирургическую стерилизацию или строго комбинировать прием финастерида с оральными контрацептивами. Прием финастерида чаще всего не сопровождается выраженными побочными эффектами.
Таким образом, наиболее приемлемым вариантом лечения больных гирсутизмом является комбинация оральных контрацептивов с блокаторами рецепторов андрогенов. Рациональнее всего в качестве орального контрацептива использовать Диане 35, уже имеющего в своем составе гестагенный компонент обладающий антиандрогеннным эффектом. Комбинировать медикаментозную терапию лучше всего с механическим удалением волос, для большей эффективности используя электролизис волосяных фолликулов или лазерную эпиляцию. Важно перед началом лечения объяснить пациентке, что эффект от проводимой терапии наступает медленно, и оценить динамику исчезновения симптомов гирсутизма можно только по истечении 6 месяцев, когда пройдет максимальный цикл роста волос. 

Адреногенитальный синдром

Адреногенитальный синдром это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся недостаточностью ряда ферментов в коре надпочечников. Адреногенитальный синдром подразделяется на первичный и вторичный. Первичный адреногенитальный синдром, в зависимости от недостаточности определенного фермента, характеризуется развитием ложного гермафродитизма, метаболическими нарушениями и гипертензионным синдромом.        Патофизиология адреногенитального синдрома сводится к блокаде нормальных ферментативных путей в коре надпочечников, что приводит к существенному снижению синтеза основного гормона – кортизола и накоплению промежуточных гормонов. Низкий уровень кортизола в крови приводит к активизации гипоталамо-гипофизарной системы, которая по механизму отрицательной обратной связи начинает избыточную продукцию АКТГ. В конечном итоге это приводит к гиперплазии надпочечников и к еще большему накоплению промежуточных продуктов синтеза кортизола. Промежуточными продуктами по большей части являются андростендион, дегидроандростендион и 17-гидроксипрогестерон, то есть предшественники синтеза активных андрогенов. Другими словами, дефицит ряда ферментов в надпочеченике превращает эту железу в постоянный источник избыточной продукции преандрогенов, которые в свою очередь, метаболизируясь на периферии в активные андрогены, обусловливают развитие клинической симптоматики. В зависимости от выраженности нарушений и этапа жизни, на котором они развились тяжесть заболевания может значительно варьировать. 
К наиболее часто выявляющимся деффектам относятся: недостаточность 21-гидроксилазы; недостаточность 3 бета –ол-дегидрогеназы и недостаточность 11 бета-гидроксилазы.
Недостаточность этих ферментов может быть различной степени выраженности, что обусловливает клиническую картину заболевания от фатальных состояний до полностью бессимптомного течения. Резко выраженная недостаточность ферментных систем обычно обозначается как первичный синдром, поскольку симптомы заболевания начинают проявляться с момента внутриутробного развития плода. Умеренно или незначительно выраженный дефицит ферментов, проявляющийся чаще всего после начала полового созревания, относится к вторичному адреногенитальному синдрому.
Недостаточность 11 бета-гидроксилазы при первичной форме синдрома приводит к развитию вирилизации различной степени выраженности, а также к гипертензии, кардиомиопатии и ретинопатии. Более легкие формы недостаточности этого фермента проявляются гирсутизмом, акне и нарушениями менструального цикла в постпубертатном периоде.
Недостаточность  3 бета-ол-дегидрогеназы является очень редкой формой адреногенитального синдрома. Чаще всего дефицит этого фермента проявляется развитием гирсутизма, акне и нарушениями менструального цикла в постпубертатном периоде.
Наиболее распространенной формой адрено-генитального синдрома является недостаточность 21-гидроксилазы. Проявления этой патологии достаточно разнообразно. Так называемая «сольтеряющая форма» характеризуется развитием в первые две недели жизни гиповолемического состояния, осложняющегося гипонатрийемией, гипокалиемией и ацидозом. Это состояние является следствием недостаточного синтеза альдостерона. Параллельно с метаболическими нарушениями у новорожденных женского пола наблюдаются явления ложного гермафродитизма (увеличенный клитор, слияние больших половых губ с персистенцией урогенитального синуса и т.д.)
Недостаточность 21-гидроксилазы может проявляться только вирильными симптомами без развития метаболических нарушений.
Легкая степень недостаточности 21-гидроксилазы проявляет себя в более позднем возрасте, после полового созревания, и характеризуется гирсутизмом, нарушениями менструального цикла и часто бесплодием. Эту форму адреногенитального синдрома чаще всего приходится дифференцировать с синдромом поликистозных яичников.
В целом, выраженность недостаточности ферментов коры надпочечников определяется количеством продуцируемого кортизола, и, тем самым посредством механизма отрицательной обратной связи обусловливает выраженность гиперплазии самих надпочечников. С первичным адреногенитальным синдромом обычно сталкиваются детские эндокринологи, в связи с чем далее мы будем обсуждать в основном вторичную форму заболевания.
Влияние андрогенов на организм женщины в различные периоды ее созревания неоднозначны. На более ранних этапах это может приводить к органическим нарушениям, проявляющимся гипоплазией матки и инфантилизмом наружных половых органов и молочных желез с характерными признаками андрогенного влияния (увеличение клитора). Телосложение девочки на ранних этапах, подвергающейся повышенному влиянию андрогенов также несет характерные черты  изосексульного характера, отмечается более выраженная мышечная масса, проявления гирсутизма различной степени выраженности, раннее акне и сальность кожи. Могут также отмечаться характерные изменения в поведении, характеризующиеся повышенным либидо и агрессивностью.
При ультразвуковом исследовании картина может быть самой разнообразной: от полностью нормальной структуры до выявления выраженной гипоплазии матки и яичников. Достаточно часто выявляется поликистозная морфология яичников, что заставляет проводить диференциальный диагноз с синдромом поликистозных яичников.
Диагностика вторичного адерногенитального синдрома в основном строится на лабораторных показателях. Начинают с определения утренней концентрации 17-гидроксипрогестерона во время фолликулярной фазы менструального цикла. Значение 17-гидрогсипрогестерона ниже 200 нг/дл полностью исключает диагноз.

• 17-гидроксипрогестерон более 500 нг/дл – полностью подтверждает диагноз, дальнейшие исследования не нужны;
• 17-гидроксипрогестерон от 200 до 500 нг/дл –  для подтверждения диагноза необходимо проведение теста с АКТГ;
• Тест с АКТГ: внутривенно вводится 0,25 мг АКТГ 1-24 (котросин), и через 1 час исследуется уровень 17-гидроксипрогестерона;
• В случае если после теста с АКТГ уровень 17-гидроксипрогестрона более 1000 нг/дл – ставится диагноз адреногенитальный синдром;

Лечение адреногенитального синдрома заключается в подавлении избыточной продукции АКТГ и тем самым в снижении повышенной продукции андрогенов надпочечниками. С этой целью наиболее часто используется дексаметазон в дозе 0,5 мг на ночь. На фоне проводимой терапии обычно проводят мониторинг уровня кортизола в крови. В последнее время, с целью снижения выраженности побочных эффектов, вместо дексаметазона применяют преднизолон.
Лечение первичного адреногенитального синдрома проводят в специализированных лечебных учреждениях, имеющих большой опыт ведения таких больных.

Стромальный гипертекоз

Под термином стромальный гипертекоз понимают наличие лютеинизированных стромальных клеток вне фоллирулярного аппарата яичников. Это заболевание обычно выявляется в возрасте 60-80 лет и характеризуется гиперандрогенемией, раком эндометрия, ожирением, гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе.
У пациенток репродуктивного возраста, гипертекоз может проявляться выраженными явлениями вирилизации, ожирением и гипертензией. Гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе встречается более чем у 90% женщин с этим заболеванием и вероятно играют роль в этиологии и патогенезе стромальной лютеинизации и развитии гиперандрогенемии.
Лабораторные исследования при гипертекозе выявляют повышенные значения тестостерона, дигидротестостерона и андростендиона вплоть до показателей, наблюдаемых у мужчин. В крови изменяется соотношение эстрадиола к эстрону за счет повышенной периферической ароматизации андрогенов в эстрон.
Лечение гипертекоза в основном хирургическое, включающее в себя клиновидную резекцию яичников при умеренных формах заболевания или двухстороннюю оофорэктомию при тяжелых формах гипертекоза. Есть также сообщения об удачном применении агонистов гонадотропи-релизинг гормонов для лечения этого заболевания.

Определение

В 1934 году Штейн и Левенталь увековечили свои имена, впервые описав 7 пациенток с аменореей и поликистозной морфологией яичников. Неудача консервативного лечения этих женщин вызвала необходимость хирургического вмешательства, во время которого обнаружились увеличенные в объеме яичники с утолщенной капсулой и множеством мелких фолликулов. Было предположено, что утолщенная капсула яичников лежит в основе этого заболевания, что косвенным образом было подтверждено эффективностью резекции трех четвертей пораженных яичников.
Прошли годы, совершенствование фундаментальных знаний и лабораторных возможностей открывали все новые и новые стороны этого заболевания, но и поныне синдром поликистозных яичников (СПКЯ) остается одной из самых непознанных гинекологических патологий.
В отечественной литературе принято делить поликистозные яичники (ПКЯ) на первичные (болезнь поликистозных яичников) и вторичные. Зарубежные классификации не предусматривают такого деления, используя термин СПКЯ, лишь к первичным ПКЯ, а вторичные, рассматривая в рамках тех заболеваний, симптомом которых они являются. Нам кажется более логичной именно эта классификация.

Диагностика

            Согласно современным представлениям наличие всех классических симптомов СПКЯ, таких как аменорея, бесплодие, гирсутизм и ожирение, не обязательно для постановки диагноза. Хотя существуют значительные противоречия в определении СПКЯ, наиболее приемлемым является определение, сформулированное в 1990 году на конференции организованной Национальным институтом здоровья детей и развития человека и Национальным институтом здоровья США (NICHHD/NIH). Согласно ему, для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие у пациентки, в порядке значимости: а) гиперандрогении, выявленной клинически или лабораторно; б) расстройства овуляции; и в) исключение других причин гиперандрогении, таких как адреногенитальный синдром, синдром Кушинга, гиперпролактинемия, андроген-продуцирующая опухоль и др. С учетом указанных выше диагностических критериев, частота встречаемости этого заболевания составляет от 1 до 7%.
Даже несмотря на принятые критерии,  диагностировать этот синдром крайне сложно. Во многом это связано с большой вариабельностью частоты встречаемости тех или иных симптомов среди женщин, страдающих этим заболеванием.
Как удалось установить при анализе больших групп женщин с СПКЯ, аменорея или олигоменорея встречается лишь в 47-66% случаев. Клинические проявления гиперандрогении, такие как гирсутизм наблюдается в среднем у 70%, а акне у 25-35% больных, однако проявления этих симптомов в большей степени зависит от этнических факторов, а также от активности 5-альфа редуктазы кожи. Вирилизация встречается крайне редко и всегда развивается постепенно.
Ожирение, когда значения индекса массы тела (ИМТ) более 25, определяется у 35-50% женщин с СПКЯ и характеризуется большей частотой встречаемости гирсутизма, бесплодия и нарушения овуляторной функции. В целом, наличие ожирения всегда ассоциируется с более выраженным проявлением симптомов СПКЯ.
Изменения лабораторных показателей при СПКЯ также отличаются большой вариабельностью. Как отмечено выше, гиперандрогения является одним из основных симптомов для постановки диагноза СПКЯ. Выявлено, что повышение уровня свободного тестостерона наблюдается у 88% женщин с признаками гирсутизма и олигоменореи, при этом его значение выше, чем у женщин с другими причинами нарушения овуляции, за исключением андроген-продуцирующей опухоли. В практике для выявления гиперандрогении в большинстве случаев используется определение концентрации общего тестостерона в сыворотке крови. Сравнительный анализ 6 наиболее часто используемых наборов для определения общего тестостерона с контролем результатов методиками, применяемыми в исследовательских лабораториях, показал существенную вариабельность между значениями концентрации общего тестостерона среди тестированных наборов и показателями, полученными у тех же больных в исследовательских лабораториях (от 57% до 115%). При этом наибольшая разница наблюдалась между результатами, полученными у больных с низким и нормальным уровнем SHBG (глобулин, связывающий половые гормоны). Этот факт имеет большое значение, поскольку у больных СПКЯ часто имеет место снижение уровня SHBG, обусловленного гиперинсулинемией и ингибирующим воздействием гиперандрогенемии на синтез этого белка в печени. Кроме того, пульсирующий характер секреции прегормонов надпочечниками и циклические процессы в яичниках во время менструального цикла также обусловливают колебание концентрации андрогенов в крови. Для коррекции ошибочных показателей, рядом авторов предложено производить повторные исследования концентрации тестостерона в сыворотке. Таким образом, неточность лабораторных показателей может объяснить отсутствие гиперандрогенемии у женщин с признаками гирсутизма, в то же время различная чувствительность тканей к андрогенам, по большей части связанная с этническими причинами, может обусловливать отсутствие клинических проявлений повышения уровня андрогенов в крови. Именно с этих позиций формулируется критерий постановки диагноза СПКЯ, предполагающий наличие либо клинических, либо лабораторных признаков гиперандрогении.
Известно, что у 75% женщин с СПКЯ повышен уровень ЛГ в крови, что является следствием высокой амплитуды и частоты его секреции гипофизом. Соотношение ЛГ/ФСГ - довольно часто используемый диагностический признак, однако он также является относительно недостоверным критерием для диагностики СПКЯ. Причин тому несколько: во-первых, это связано с пульсирующим характером секреции ЛГ, ограничивающим значимость однократного измерения. Во-вторых, использование различных методик определения ЛГ имеет достаточно противоречивые результаты, при этом достоверно установлено, что радиоиммунный метод имеет выраженную тенденцию к гипердиагностике. В-третьих, есть исследования, показавшие наличие высокого значения соотношения ЛГ/ФСГ у части здоровых женщин в раннюю фолликулярную фазу цикла,  кроме того, нет четкого представления о том, какое соотношение ЛГ/ФСГ является пороговым для того, чтобы стать критерием постановки диагноза СПКЯ. В-четвертых, установлено, что у больных СПКЯ ИМТ имеет обратную зависимость с амплитудой секреции ЛГ и его базальным уровнем, что значительно ограничивает диагностическую значимость ЛГ/ФСГ соотношения у женщин с повышенным ИМТ. И последнее, спорадически возникающая овуляция у женщин с СПКЯ, может нормализовать соотношение ЛГ/ФСГ в течение 2-3 недель с момента овуляции.
Ультразвуковое сканирование яичников является рутинным методом диагностирования СПКЯ. Количество фолликулов является наиболее часто используемым параметром для описания поликистозных яичников. Большинство исследователей сходятся на том, что для поликистозных яичников характерно наличие более 10 фолликулов, размером от 2 до 8 мм в диаметре. Объем яичников также часто увеличен, в среднем в 1,5 - 3 раза. Увеличение эхо-плотности стромы яичников, вероятно, в большинстве случаев является субъективным признаком. С использованием количественной методики, сходной с текстурным анализом, было показано отсутствие различий в эхогенности стромы нормальных и поликистозных яичников, что еще раз подчеркивает субъективную природу признака. Судя по всему, ощущение повышенной плотности стромы яичников связано с контрастом между эхо-плотностью фолликулов и стромы. В целом не существует значительных противоречий в отношении ультразвуковых признаков поликистозных яичников, в то время как значение поликистозных яичников для диагностирования СПКЯ остается спорным.
Как было показано в больших сериях исследований при наличии УЗ-картины поликистозных яичников, клинико-биохимические признаки синдрома наблюдаются у 50-75% женщин. Наиболее часто поликистозные яичники ассоциируются с нарушениями менструального цикла и гирсутизмом (60-70%) и реже всего с изменениями в соотношении ЛГ/ФСГ (около 40%). Комбинация поликистозных яичников со всеми  диагностическими критериями синдрома наблюдается в среднем в 55% случаев. При исследовании здоровых волонтеров с помощью УЗ сканирования, у 22% были выявлены поликистозные яичники. В общей популяции, в зависимости от возраста, поликистозная морфология яичников выявляется в 6-14% случаев при отсутствии других признаков заболевания. Учитывая, что третьим диагностическим критерием СПКЯ является исключение других причин гиперандрогении, важно отметить, что у 55% женщин с адреногенитальным синдромом при УЗ сканировании имеет место типичная картина поликистозных яичников.
Таким образом, ультразвуковое исследование яичников не требуется для постановки диагноза СПКЯ, поскольку не имеет достаточной доказательной ценности при отсутствии других критериев. Хотя, большое количество исследований показывает связь между поликистозными яичниками и гиперандрогенией или нарушениями овуляции, можно все же полагать, что наличие поликистозных яичников является фактором риска или предшественником развития истинного синдрома.
Представленные выше, в целом противоречивые данные, еще раз доказывают сложность постановки диагноза СПКЯ. Во избежание гипердиагностики этого заболевания крайне важным является адекватная оценка диагностической ценности всех выявляемых клинических симптомов. Подчеркнем, СПКЯ является диагнозом исключения и встречается реже, чем отдельные его клинические симптомы.

Патогенез

            Несмотря на многочисленные исследования, до настоящего времени так и не удалось сформулировать единую общепринятую концепцию патогенеза СПКЯ. Ее создание во многом зависит от ответа на вопрос: что является первичным нарушением, запускающим развитие этого синдрома? В настоящий момент в патогенезе СПКЯ выделяют нарушения в четырех различных отделах нейроэндокринной системы, каждое из которых, при прочих равных условиях, может претендовать на триггерную роль. Это нарушения на уровне яичников, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и периферических инсулин-чувствительных тканей.
Регуляция интраовариальной продукции андрогенов является крайне важной для нормального функционирования яичников. Андрогены - "необходимое зло" для яичников; с одной стороны андрогены являются облигатным субстратом для синтеза эстрадиола, обеспечивающего рост фолликулов, с другой стороны - излишек андрогенов препятствует нормальному развитию фолликулов, нарушает процесс селекции доминантного фолликула и вызывает атрезию. Таким образом, синтез андрогенов должен сохраняться на минимально необходимом для яичников уровне.
Известно, что гиперандрогенемия при СПКЯ в наибольшей степени обусловлена андрогенами яичникового происхождения, что долгое время давало повод предполагать наличие специфической мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в синтезе андрогенов яичниками. Несмотря на многочисленные исследования, специфического дефекта в ферментных системах, встречающегося в большинстве яичников при СПКЯ, найти не удалось. В тоже время было показано, что активность ферментных систем, в особенности цитохрома Р450с17 повышена, что с большей вероятностью соответствует состоянию дисрегуляции, нежели проявлению мутации.
Ферментные системы, ответственные за синтез андрогенов в яичниках располагаются в теке, а основным регулятором этих систем является ЛГ. Отмечено, что при СПКЯ клетки теки проявляют гиперчувствительность к воздействию ЛГ. В норме регуляция стимулирующего воздействия ЛГ на клетки теки осуществляется через механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ. Избыточная стимуляция ЛГ в начале приводит к даун-регуляции его рецепторов, а затем к снижению активности 17-гидроксилазы/17,20-лиаза цитохрома Р450с17. Активность этого цитохрома является ключевой в регуляции синтеза андрогенов. Изучение этого цитохрома в яичниках у больных СПКЯ выявило, что в основе его дисрегуляции лежит избыточное фосфорилирование серинового основания в структуре этого фермента.
В основе механизма развития гиперчувствительности клеток теки к ЛГ лежит способность инсулина и инсулиноподобных факторов роста I и II (IGF) через свои специфические рецепторы блокировать механизм гомологической десенситизации рецепторов ЛГ. Это в значительной степени усиливает стимулирующий эффект ЛГ на продукцию андрогенов клетками теки. Кроме того, инсулин вызывает преждевременную чувствительность клеток гранулезы к ЛГ, вызывая терминальную дифференцировку (лютеинизацию) 5-8 миллиметровых фолликулов (в норме, клетки гранулезы в доминантном фолликуле становятся чувствительны к ЛГ, когда их размер превышает 10 мм). Это приводит к остановке роста антральных фолликулов и их атрезии.  В дополнении к описанным выше эффектам, инсулин совместно с IGF I и II независимо от ЛГ усиливают секрецию андрогенов клетками теки, а также стимулируют пролиферацию клеток стромы яичника.
Таким образом, усиление секреции ЛГ гипофизом, судя по всему, не является первичным нарушением, поскольку, как было описано выше, в норме избыточная стимуляция ЛГ регулируется механизмом десенситизации рецепторов. Избыточная секреция гипофизом ЛГ, наблюдаемая у большинства больных СПКЯ, имеет вторичный характер, и ее роль заключается лишь в усилении интраовариального дефекта.
Гранулезные клетки также играют роль в развитии нарушений стероидогенеза в яичниках. IGF, по аналогии с клетками теки, обуславливают гиперчувствительность гранулезных клеток к ФСГ, что компенсирует его относительно низкий уровень, обусловленный гиперэстрогенемией. В свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию различных паракринных факторов, способных воздействовать на продукцию андрогенов в теке, в частности, повышать количество рецепторов ЛГ. ФСГ также стимулирует продукцию ингибина, концентрация которого повышена у больных СПКЯ. Ингибин стимулирует синтез андрогенов, в то время как андрогены, стимулируют продукцию ингибина, замыкая тем самым один из порочных кругов патогенеза СПКЯ.
Надпочечники также вносят свой вклад в развитие гиперандрогении у больных СПКЯ. Повышение концентрации ДГЭАС в сыворотке выявляется, по данным различных авторов, в 25-60% случаев. Большинство авторов сходятся во мнении, что наиболее частым нарушение стероидогенеза в надпочечниках при СПКЯ является дисрегуляция активности 17-гидроксилазы и 17,20 лиазы цитохрома Р450с17. Как и в яичниках, механизм дисрегуляции этих ферментов обусловлен гиперчувствительностью надпочечников к АКТГ. В основе развития гиперчувствительности надпочечников лежит сенситизирующий эффект инсулина и IGF, приводящий к повышенной активации ферментных систем в ответ на стандартные стимулы АКТГ. Селективное повышение активности цитохрома Р450с17 связано с более выраженным стимулирующим воздействием на него инсулина и IGF. В основе подобной селективности, как и в яичнике, вероятно, лежит избыточное фосфорилирование серина.
Повышенная секреция ЛГ гипофизом у больных СПКЯ встречается в среднем у 75%. Ряд гипотез предложено для объяснения этого феномена, в частности предполагается наличие дефекта на уровне гипоталамуса, гипофиза и системы обратной связи половых гормонов.
Характер продукции гонадотропинов гипофизом определяется амплитудой и частотой пульс-генератора, секретирующего ГРГ. Низкая частота секреции ГРГ способствует выработке ФСГ, а высокая - ЛГ. Зависимость продукции гонадотропинов от частоты секреции ГРГ, вероятно, обусловлена следующим механизмом. Установлено, что в гипофизе продуцируются активин и фоллистатин, активин повышает продукцию гонадотрофами бета-субъединицы ФСГ, в то время как фоллистатин инактивирует активин. Высокая частота и амплитуда секреции ГРГ стимулирует продукцию фоллистатина, что приводит к инактивации активина и снижению продукции ФСГ, благоприятствуя продукции ЛГ.
Изменение активности пульс-генератора ГРГ у больных СПКЯ ранее связывали с имеющей место гиперэстрогенемией, обусловленной периферической ароматизацией андрогенов в эстрон. Эта гипотеза предполагала, что эстрогены по типу положительной обратной связи, имеющей место в преовуляторный период, стимулируют выработку ЛГ. Однако, эта теория не нашла подтверждения.
Андрогены in vitro повышают частоту секреции ГРГ, что приводит к усилению продукции ЛГ. Данные клинических исследований выявляют неоднозначный эффект андрогенов. У женщин с первичным АГС или с текомой уровень ЛГ повышен, а антиандрогенная терапия приводит к нормализации показателей ЛГ. В то же время, экзогенное введение тестостерона не повышает продукцию ЛГ гипофизом, а более высокие концентрации тестостерона даже подавляют продукцию ЛГ. Известно, что нарушения, ассоциированные с СПКЯ, обычно развиваются с периода менархе. Наиболее вероятно, что избыток андрогенов оказывает свой патологический стимул на пульс-генератор ГРГ в период становления менструальной функции, что приводит к его "репрограммированию". Так в одном исследовании было показано, что у больных с первичной (врожденной) формой АГС выявляется нарушение секреции ЛГ, в то время как при вторичном АГС подобные изменения отсутствовали.
У здоровых подростков во время раннего пубертата высокая частота и амплитуда секреции ГРГ необходима для развития фолликулов и продукции яичниковых стероидов, первоначально в малом количестве. Несмотря на низкую концентрацию, эстрадиол и прогестерон способны замедлять пульс-генератор ГРГ, обеспечивая увеличение продукции ФСГ для дальнейшего созревания фолликулов. В последующих циклах прогрессивное увеличение концентрации эстрадиола и прогестерона обеспечивает адекватное замедление пульс-генератора, что приводит к полноценной секреции ФСГ и становлению овуляторного менструального цикла. Позже, периодически возникающие у здоровой женщины, ановуляторные циклы не препятствуют, в дальнейшем, наступлению овуляторных, поскольку нормальный порог чувствительности пульс-генератора к ингибирующему воздействию прогестерона сохранен. Таким образом, низкие концентрации эстрадиола и прогестерона в лютеиновую фазу ановуляторного менструального цикла приводят к такому же замедлению секреции ГРГ, как и в овуляторном цикле, доказывая, что пульс-генератор ГРГ в норме чувствителен к низким концентрациям половых гормонов.
Можно предполагать, что на ранних этапах становления СПКЯ уже в раннем пубертатном возрасте, пульс-генератор ГРГ приобретает резистентность к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона, что, вероятно, может быть обусловлено "репрограммирующим" эффектом андрогенов. В частности подобная резистентсность выявлена у больных СПКЯ. Высокая частота пульс-генератора ГРГ приводит к дефициту ФСГ, что нарушает развитие фолликулов и приводит к еще большей супрессии продукции эстрогенов в яичниках. В то же время, повышенная продукция ЛГ, обусловленная постоянно высокой частотой секреции ГРГ, усугубляет, как описано выше, нарушения на уровне яичников, приводя к развитию гиперандрогенемии.
Впервые связь между нарушением углеводного обмена и гиперандрогенией была доложена в 1921 году Achard и Thiers, которые описали состояние, образно названное "диабет бородатых женщин". В настоящее время уже общепринятым является наличие связи между инулинорезистентностью (ИР) и СПКЯ, при этом если раньше ИР рассматривалась как характеристика СПКЯ ассоциированного с ожирением, то в последнее время показано, что ИР также имеет место и в отсутствие повышенного ИМТ.
Под инсулинорезистентностью понимают снижение чувствительности клеток к инсулину, что приводит к гиперинсулинемии. Существует два типа ИР, А и В. Тип А ИР связан с наличием мутации в гене, кодирующем рецептор инсулина, а В тип - с наличием антител к рецепторам инсулина. У больных СПКЯ не удалось обнаружить мутации в гене рецептора инсулина,  а антитела к рецепторам выявляются лишь у незначительного количества больных. Сильно выраженная ИР иногда приводит к развитию так называемого HAIR-AN синдрома (первые буквы от английских слов: hyperandrogenism, insulin resistance, acanthosis nigricans), выявляемого у части больных СПКЯ.
Большинство исследователей сходятся во мнении, что ИР у больных СПКЯ связана с наличием дефекта в пострецепторном отделе рецептора инсулина. После связывания инсулина со своим рецептором происходит аутофосфорилирование тирозинового основания интрацитоплазматической части рецептора, что позволяет в дальнейшем фосфорилировать другие внутриклеточные субстраты как, например, IRS-1 (insulin receptor substrate-1).
Фосфорилирование серинового основания является одним из универсальных механизмов ингибирования различных внутриклеточных процессов. Так, наиболее вероятным механизмом развития ИР у больных СПКЯ является фосфорилирование серина в интрацитоплазматической части рецептора инсулина и в структуре IRS-1. В связи с тем, что ИР в большей степени выражена у больных СПКЯ, ассоциированным с повышенным ИМТ, вероятным кандидатом на роль индуктора фосфорилирования серина выступает TNF-альфа, продуцируемый адипоцитами.
Как было отмечено выше, фосфорилирование серинового основания лежит в основе дисрегуляции цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках у больных СПКЯ. Это позволило сформулировать новую модель развития СПКЯ, где на первый план выступает дефект в киназе, избыточно фосфорилирующей сериновые основания в рецепторах инсулина и цитохроме Р450с17.
Важно отметить, что дефект пострецепторных механизмов инсулина проявляется лишь нарушениями его метаболической функции, в то время как активность инсулина в отношении органов репродуктивной системы сохраняется неизменной.
Как было описано выше, гиперинсулинемия, обусловленная ИР, играет важную роль в развитии и/или усугублении нарушений в яичниках, надпочечниках и гипоталамо-гипофизарной системе. Вообще, ИР является единственной уникальной характеристикой СПКЯ, отличающей его от других состояний, сопровождающихся гиперандрогенией и нарушениями овуляторной функции, хотя наблюдается в среднем у 50% больных.

Итак, патогенез СПКЯ может быть представлен следующим образом. Вследствие генетического дефекта в одной из киназ происходит фосфорилирование сериновых оснований, что проявляется нарушением пострецепторного механизма действия инсулина с развитием инсулинорезистентности, и дисрегуляцией цитохрома Р450с17 в яичниках и надпочечниках. Эта комбинация нарушений приводит к развитию избыточного адренархе, которое в свою очередь способствует развитию резистентности пульс-генератора ГРГ к ингибирующему воздействию низких концентраций эстрадиола и прогестерона. В отсутствие замедляющих стимулов, высокая частота секреции ГРГ благоприятствует секреции ЛГ. В яичниках нарушается созревание фолликулов, что усугубляется эффектом гиперинсулинемии. Инсулин совместно с IGF блокирует гомологическую десинситизацию рецепторов ЛГ, приводя к усилению воздействия ЛГ на продукцию андрогенов в клетках теки, что усугубляет дисрегуляцию цитохрома Р450с17, а также вызывает преждевременную лютеинизацию гранулезных клеток, способствуя остановке роста фолликулов. Также инсулин сенситизирует клетки гранулезы к воздействию ФСГ, что компенсирует его относительную недостаточность, в свою очередь, ФСГ индуцирует экспрессию рецепторов ЛГ в теке и стимулирует продукцию ингибина, который повышает синтез андрогенов, а андрогены усиливают продукцию ингибина, замыкая порочный круг. Кроме того, инсулин, вероятно, усиливает эффект ГРГ на продукцию ЛГ гипофизом. В конечном итоге, развивается состояние, характеризующееся гиперандрогенемией и ановуляцией.

Несмотря на интенсивное изучение, этиология и патогенез СПКЯ до сих пор представляют из себя лишь набор фактов, объединяемый различными гипотезами, одну из которых мы описали выше. Очевидно, что большое значение в патогенезе этого синдрома играет инсулинорезистентность, что в последнее время получает все больше подтверждений в результате успешной терапии СПКЯ с применением пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин. Важной, нерешенной до настоящего время проблемой патогенеза СПКЯ, является определение вероятного дефекта гена, ответственного за фосфорилирование серина и точного механизма его наследования. Другой нерешенной проблемой остается гипердиагностика этого заболевания, связанная с отсутствием четких, общепринятых критериев постановки диагноза, влекущей за собой неоправданное хирургическое вмешательство, следствием которого является раннее истощение яичников. Тем не менее, уже сейчас отказ от чисто ультразвуковой диагностики СПКЯ и адекватная оценка всех выявляемых симптомов сможет существенно улучшить ситуацию.

Лечение синдрома поликистозных яичников

Пероральные сахаропонижающие препараты.

            В принципе нет однозначных представлений о том, как выявить инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Лабораторные тесты, применяющиеся для определения инсулинорезистентности, включают в себя:

• определение натощак концентрации инсулина и соотношения глюкозы к инсулину,
• измерение уровней глюкозы и инсулина после перорального или интравенозного введения глюкозы;
• измерение уровня глюкозы после интравенозного введения инсулина;
• тест толерантности к глюкозе

Тем не менее, все выше перечисленные лабораторные исследования являются специфичными, но не достаточно чувствительными. Так, к примеру, наличие гиперинсулинемии натощак всегда ассоциировано с инсулинорезистентностью, в то же время, у многих инсулинрезистентных женщин не выявляется натощак гиперинсулинемия. Единственной лабораторной методикой являющейся и чувствительной и специфичной к выявлению инсулинорезистентности является глюкозотолерантный тест, однако он очень сложен в постановке, в связи с чем редко применяется в повседневной клинической практике. Таким образом, до тех пор пока не будет создана специфичная и чувствительная лабораторная диагностика инсулинорезистентности, адекватная для рутинного использования, врачу придется ставить диагноз на основании клинических признаков, используя простые лабораторные тесты.
Клинические симптомы инсулинорезистентности представлены в таблице:

• ИМТ более 27 кг/м2
• Соотношение объема бедер к объему плечевого пояса более 0,85
• Объем талии более 100 см
• Acanthosis nigricans

       Большинство из приведенных клинических признаков инсулинорезистентности являются специфическими, но в тоже время малочувствительными. Наличие аcanthosis nigricans, к примеру, всегда свидетельствует о наличии инсулинорезистентности, но у многих женщин с инсулинорезистентностью не выявляется аcanthosis nigricans. Таким образом, подход к диагностике инсулинорезистентности должен быть комплексным и включать в себя оценку клинических признаков и данных лабораторных тестов.
Индекс массы тела является основным определяющим фактором инсулинорезистенстности и гиперинсулинемии. Женщины, у которых ИМТ более 27 кг/м2 достаточно часто имеют нарушение толерантности к глюкозе. Если ИМТ превышает 30 кг/м2, то можно утвердительно констатировать наличие инсулинорезистетности. Напротив, крайне редко можно диагностировать инсулинорезистентность в случае если ИМТ менее 22 кг/м2.
В результате множества исследований удалось показать, что снижение избыточной массы тела у женщин с гиперандрогенемий и инсулинорезистентностью приводит к снижению уровня андрогенов в крови, возобновлению овуляторной функции и, как следствие, развитию беременности.
Однако, снижение веса достаточно сложный процесс, в связи с чем для нормализации метаболических нарушений, являющихся частью СПКЯ применяются пероральные сахаропонижающие препараты.
Метформин впервые был синтезирован в 1957 году и стал использоваться в клинической практике для лечения сахарного диабета второго типа. Он относится к группе бигуанидов и приводит к понижению уровня инсулина в крови, не вызывая при этом гипогликемии. Метформин также не приводит к повышению уровня инсулина, а напротив угнетает избыточный синтез глюкозы печенью, за счет подавления глюконеогенеза.  Метформин повышает чувствительность тканей к инсулину, в частности это подтверждается снижением потребности в инсулине при использовании этого препарата у больных первым типом сахарного диабета.
Первый доклад об использовании метформина у больных СПКЯ был опубликован в 1994 году. В этом исследовании 26 женщинам страдающим СПКЯ на фоне ожирения был назначен метформин в дозе 1500 мг в день на протяжении 8 недель. По окончанию срока терапии было выявлено существенное снижение уровней инсулина и тестостерона в крови. В дополнении к этим результатам  три из 26 женщин забеременели.
В целой серии проведенных в дальнейшем исследований было с достоверностью показано, что терапия метформином приводит к снижению уровней стимулированной ГнРГ продукции ЛГ, увеличению концентрации ПГСГ, а уровень тестостерона в среднем снижается на 40-60%.
Высокие дозы метформина (1500 мг в день) в основном обусловлены назначением этого препарата женщинам с СПКЯ на фоне ожирения. Однако около 20% женщин страдающих СПКЯ имеют нормальную массу тела. Метформин таким больным обычно назначался первоначально в меньших дозах с постепенным возрастанием дозы в зависимости от динамики лабораторных показателей. Так первоначальная доза метформина составляла 500 мг в день, в дальнейшем доза увеличивалась на 500 мг с периодичностью 1 раз в неделю. В ряде случаев доза может достигать 2000 мг в сутки.
Эффективность терапии метформином у женщин с нормальной массой тела оказалась выше, чем у больных СПКЯ на фоне ожирения.
Клинически на фоне терапии метформином у больных СПКЯ нормализуется менструальный цикл, в ряде случаев самостоятельно восстанавливается овуляторная функция. У некоторых больных, у которых предыдущие попытки индукции овуляции с применением клостилбегита окончились неудачно, терапия метформином на 80-90% увеличивает вероятность возникновения овуляции в циклах индукции, следующих за курсом приема метформина.
Метформин оказывает положительное воздействия на течение беременности у больных СПКЯ. Известно, что на фоне СПКЯ, частота привычного невынашивания беременности колеблется от 30 до 50%. Кроме того, увеличение во время беременности концентрации тестостерона в крови у больных СПКЯ приводит к возможности вирилизации плода женского пола.
Причиной привычного невынашивания может быть отрицательное влияние гиперинсулинемии на факторы способствующие процессу нидации. Недавно было установлено, что инсулиноподобный фактор роста связывающий протеин-1 и гликоделин, секретирующиеся эндометрием имеют большое значение в развитии и продлении беременности. Предполагается, что гликоделин играет роль в угнетении иммунной реакции матери на развитие эмбриона, в частности было обнаружено, что у женщин с привычным невынашиванием концентрация этого белка в эндометрии снижена. Предварительный курс терапии метформином перед индукцией овуляции клостилбегитом приводит к повышению концентрации гликоделина во время лютеиновой фазы менструального цикла. Это в целом сказывается и на снижении частоты раннего прерывания беременности у пациенток с СПКЯ получавших метформин. Таким образом, снижение уровня инсулина во время проведения индукции овуляции положительным образом сказывается на состоянии эндометрия и способствует процессам связанным с нидацией и последующим развитием беременности.
Одним из проявлений синдрома поликистозных яичников являются метаболические нарушения, в частности синдром Х, характеризующийся гиперинсулинемией, гиперлипидемией и гепертензией. Гиперлипидемия у больных СПКЯ сопровождается снижением уровня ЛПВП на фоне повышения уровня триглицеридов, в связи с чем у женщин с СПКЯ повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В дополнении, СПКЯ в значительной степени повышает вероятность развития сахарного диабета второго типа.
В отличие от других медикаментозных средств, применяющихся для лечения СПКЯ, только метформин способен нивелировать проявления метаболического синдрома. Так было показано, что длительный прием метформина снижает уровень артериального давления, уменьшает уровень триглицеридов и концентрацию первого типа ингибитора плазминогенактиватора, ответственного за развитие тромботических осложнений. Ряд авторов также выявили способность метформина повышать уровень ЛПВП в крови у больных СПКЯ.
Таким образом, полноценное и наиболее патофизиологичное лечение СПКЯ на ряду с индукторами овуляции должно включать назначение пероральных сахаропонижающих препаратов, одним из которых является метформин. Лечение метформином вероятнее всего, направлено на основные звенья патогенеза СПКЯ, что приводит не только к нивелированию явлений метаболического синдрома и устранению гиперинсулинемии, но и сопутствующему снижению уровня андрогенов, восстановлению нормального менструального цикла и в ряде случаев самостоятельному возобновлению овуляции. Кроме того, прием метформина в значительной степени облегчает индукцию овуляции клостилбегитом даже в тех случаях, когда длительные протоколы индукции до приема метформина были неудачными.
Помимо метформина для лечения СПКЯ применялся другой препарат из группы пероральных сахаропонижающих препаратов - троглитазон. Согласно проведенным исследованиям его эффективность была сравнима с метформином, однако было установлено, что троглитазон вызывает фатальные некрозы печени и, кроме того, обладает тератогенным эффектом. В связи с этим от применения троглитазона было решено воздержаться.

Индукторы овуляции

Клостилбегит

Клостилбегит впервые был синтезирован в 1956 году и с 1967 года стал применяться с целью индукции овуляции, хотя первоначально был создан для контрацепции. Клостилбегит представляет из себя синтетический нестероидный агонист-антагонист эстрогенов. Он состоит из смеси транс (энкломифен) и более активных цис (зикломифен) изомеров в соотношении примерно 3 к 2. По химической структуре клостилбегит отдаленно напоминает диэтилстилбестерол. По сравнению с эстрадиолом, клостилбегит способен оккупировать рецепторы эстрогенов в течение нескольких недель, в то время как способность эстрадиола оценивается часами. Клостилбегит не оказывает прогестагенного, кортикотропного, андрогенного и антиандрогенного эффекта. Он хорошо адсорбируется из пищеварительного тракта, метаболизируется в печени и выводится преимущественно через кишечник. Период полувыведения клостилбегита составляет 5 дней.
После введения, клостилбегит связывается с рецепторами эстрогенов в гипоталамусе, что блокирует функционирование систему отрицательной обратной связи. В ответ на это, гипоталамус увеличивает частоту импульсов ГРГ, что усиливает высвобождение ФСГ гипофизом. В течение 5-дневного курса приема клостилбегита в крови возрастает концентрация ФСГ, ЛГ и эстрадиола. После окончания введения, концентрация эстрадиола продолжает нарастать, активизируя механизмы отрицательной и положительной обратной связи, обеспечивающие возникновение полноценной овуляции.
Таким образом, клостилбегит косвенным путем стимулирует овуляцию, активизируя и поддерживая последовательность событий, характеризующих нормальный физиологический менструальный цикл.

На яичниковом уровне клостилбегит может проявлять свою активность как агонист рецепторов эстрогенов, стимулируя обусловленную ФСГ экспрессию рецепторов ЛГ в клетках гранулезы. Кроме того, клостилбегит, независимо от ГРГ, способен стимулировать высвобождение гонадотропинов гипофизом. Помимо этого, клостилбегит обнаружен в плазме и фолликулярной жидкости во время овуляции и может быть зарегистрирован в последнем на протяжении 1 месяца после окончания курса терапии.
Если в отношении гипоталамуса известно, что клостилбегит проявляет себя как антагонист эстрогенов, то в отношении других органов, разнонаправленные эффекты клостилбегита обусловили волну противоречивых суждений о характере его воздействия. Несоответствие между индексом овуляций и наступлений беременности после терапии клостилбегитом обусловило проведение множества исследований, целью которых было выявить, оказывает ли клостилбегит отрицательное воздействие на матку и процессы нидации или нет.
В конечном итоге, большая часть исследователей пришли к заключению, что терапия клостилбегитом либо не оказывает антиэстрогенного, читай отрицательного, воздействия на эндометрий, цервикальную слизь и процессы нидации, либо наоборот, улучшает эти характеристики. Хотя, безусловно, были получены результаты, утверждающие, что клостилбегит снижает плотность железистого компонента эндометрия, вызывает атрофические процессы в нем, изменяет качество и количество цервикальной слизи, чем авторы и пытались объяснить несоответствие между индексом овуляции и последующим наступления беременности.
Таким образом, обладая эстрогенными и антиэстрогенными свойствами, клостилбегит оказывает биологическое воздействие не только на гипоталамус, гипофиз и яичники, но и на другие органы репродуктивной системы, в частности на эндометрий, цервикальный секрет и влагалище.
Оценивая противоречивые результаты исследований, можно предположить, что отрицательное или положительное воздействие клостилбегита на указанные выше процессы зависит от состояния организма женщины перед началом терапии. Анализ протоколов исследований показал, что в подавляющем большинстве случаев не произведена предварительная оценка "рецепторного статуса" и, вероятно, различный рецепторный репертуар обусловил противоречивые эффекты клостилбегита.
Другим предположением, объясняющим природу противоречий в отношении эффектов клостилбегита, может быть тот факт, что возраст женщин, участвовавших в исследованиях, был различен, что в свою очередь может говорить о разном "качестве" фолликулярного аппарата яичников и состояния органов мишеней, обусловливающем их восприимчивость к терапии. Кроме того, в большинстве протоколов, предусматривался анализ только одного цикла приема клостилбегита в дозе 50 мг, что вообще расценивается лишь как проба с клостилбегитом.
Тем не менее, в исследовании, посвященном влиянию клостилбегита на экспрессию фактора, способствующего нидации, е-кадгерина, достоверно выявлено, что клостилбегит не только не снижает его экспрессию в эндометрии в лютеиновую фазу цикла, а даже повышает ее.
Удачная индукция овуляции с применением препарата клостилбегит зависит от строгого отбора пациентов. Клостилбегит наиболее эффективен у женщин с нормальной эндогенной продукцией эстрогенов и нормальным уровнем ФСГ. Указанным критериям соответствует достаточно большая и гетерогенная группа нозологических форм.
С меньшей эффективностью клостилбегит индуцирует овуляцию у больных с ановуляцией, причиной которой явилась выраженная гипоталамическая недостаточность и хотя принятым стандартом ведения таких больных являются программы с использованием ГРГ, недавно появились схемы лечения этого вида ановуляции с применением клостилбегита. 
Совсем низкая вероятность индукции овуляции клостилбегитом у больных с синдромом истощенных яичников. При наличии этого заболевания, самым оптимальным методом беременности является экстракорпоральное оплодотворение с донорской яйцеклеткой.
По данным различных источников эффективность клостилбегита в отношении индукции овуляции колеблется от 75% до 90%, а частота наступления беременности от 37% до 97%. В связи с наличием группы, так называемых "нонреспондеров" были сформулированы критерии эффективности, позволяющие с большой вероятностью предсказывать, будет ли эффективно проведение программы стимуляции овуляции с применением клостилбегита.
С этой целью Imani и соавторами была разработана специальная оценочная шкала, учитывающая 4 первичных скрининговых параметра. Таблица №4 Это индекс свободных андрогенов (ИСА), вычисляемый по формуле: тестостерон х 100/ССГ (стероид-связываюший глобулин); индекс массы тела (кг/м2); средний объем яичников (мл) и тип нарушения менструальной функции (олигоменорея или аменорея)

Скрининговые параметры и соответствующие им баллы для предсказания эффективности индукции овуляции клостилбегитом. (максимальное количество баллов - 53)

Скрининговые параметры	Баллы
ИСА
<2	0
2-3	1
3-4	2
4-5	3
5-6	5
6-8	6
8-11	10
>11	14
ИМТ
<20	0
20-21,5	2
21,5-23	3
23-25	4
25-27	6
27-31	8
31-35	12
>35	15
Средний объем яичников
<6	0
6-7	2
7-8	2
8-9	3
9-11	5
11-13	6
13-16	9
>16	11
Тип менструального цикла
Олигоменорея	0
Аменорея	13

Для предсказания эффективности клостилбегита в отношении индукции овуляции у конкретной пациентки необходимо произвести обследование и получить значения указанных выше 4 скрининговых параметров. Сравнив их с данными таблицы, выявить, какое количество баллов им соответствует в каждой группе, затем сложить. Далее с помощью специального графика в зависимости от полученной суммы выявляют вероятность эффективности клостилбегита в данном конкретном случае.

К примеру, у пациентки ИСА = 8,7, ИМТ = 29,4, средний объем яичников 13 мл и нарушение менструальной функции по типу аменореи. Общее количество баллов составляет 40, значит процент резистентности к терапии клостилбегитом будет 65%.
Помимо приведенных выше критериев ряд авторов считают, что еще одним характерным ультразвуковым признаком "нонреспондеров" кроме среднего объема яичников является наличие множества мелких фолликулов более 9 мл в диаметре. Тем не менее, необходимо отметить, что предсказывать эффективность терапии клостилбегитом лучше всего, ориентируясь на многофакторный анализ, поскольку прогностическая цена каждого конкретного признака невелика.
Стандартная схема применения клостилбегита включает в себя первоначальное его назначение в дозе 50 мг с 5 по 9 день спонтанного или индуцированного прогестинами менструального цикла, что расценивается лишь как проба с клостилбегитом. В зависимости от предварительной оценки типа менструального цикла (в частности его продолжительности и особенностей колебаний базальной температуры) первый день приема клостилбегита может быть смещен к началу, вплоть до первого дня. Такой подход, к примеру, оправдан при коротком менструальном цикле.
Приблизительно у 50% пациентов овуляция возникает уже в первом цикле приема, что чаще всего документируется появлением характерной двухфазности базальной температуры. Тем, у кого не удалось индуцировать овуляцию с первого цикла, дозу клостилбегита увеличивают до 100мг в день в течение тех же 5 дней. Здесь необходимо отметить, что эффективная доза клостилбегита зависит от веса пациентки. Так если вес превышает 90 кг, первоначальная доза может быть не 50 мг, а 100 мг, так как мы отмечали, что именно эта доза является наиболее эффективной у такого типа женщин.
Из 50% пациенток, у которых доза 50 мг не индуцировала овуляцию, при применении 100 мг клостилбегита овуляция возникает в 25% случаев. Тем, у кого вновь не удалось индуцировать овуляцию, дозу клостилбегита увеличивают до 150 мг. Эта доза является максимально допустимой, превышать которую не рекомендуется. Тем не менее, даже после применения 150 мг клостилбегита в день, остаются женщины, хоть процент их и не велик (около 10%-15%), у которых вновь не удается индуцировать овуляцию, так называемые "относительные или пограничные нонреспондеры". Таким пациенткам рекомендуется продолжить прием 150 мг клостилбегита в течение 3 месяцев с последующим снижением дозы до 100 мг, а затем до 50 мг. Снижение дозы клостилбегита обусловлено наличием у него пролонгированного терапевтического эффекта. Мы также отмечали, что индукция овуляции наблюдается даже в циклах, следующих за отменой клостилбегита.
Как только достигнута минимальная доза клостилбегита, на которой документируется овуляция, дальнейшее увеличение дозы не нужно. Принимать минимальную эффективную дозу клостилбегита необходимо от 3 до 6 месяцев, в зависимости от того возникла ли беременность или нет. В 90% случаев беременность возникает между 4 - 6 циклами приема клостилбегита, безусловно, при адекватном режиме половой жизни или проведения сеансов инсеменации.
С этой целью необходимо тщательно следить за графиком изменений базальной температуры или применять другие методы мониторинга, о которых упоминалось выше. У большинства женщин овуляция возникает через 5- 12 дней после принятия последней таблетки клостилбегита. Наиболее оптимальным вариантом является обеспечение УЗ мониторинга созревания фолликула с 12 дня менструального цикла и, когда размер фолликула превышает 20 мм, введение хорионического гонадотропина в дозе 1000ЕД, позволяет с большой точностью предсказать время овуляции и тем самым обеспечить своевременное проведение мероприятий, направленных на возникновение беременности.
Для тех пациенток, у которых стандартные дозы клостилбегита оказались не эффективными разработаны схемы адъювантной терапии, позволяющие добиться индукции овуляции и в этой группе.
Есть сообщения о повышении дозы клостилбегита до 250 мг в день, а также о продлении курса терапии с 5 до 14 дней. Используя эти схемы, авторы докладывают о том, что им удалось индуцировать овуляцию у "пограничных нонреспондеров", однако подобное применение клостилбегита ассоциируется с возрастанием риска развития осложнений, поэтому более осмыслено бороться с резистенстностью не увеличением дозы и длительности терапии, а комбинацией клостилбегита с другими лекарственными препаратами.
Наиболее распространенной комбинацией, направленной на повышение эффективности клостилбегита, является его сочетание с глюкокортикоидами, в особенности у пациенток с повышенной концентрацией в крови ДГЭАС. Чаще всего с этой целью используют дексаметазон в дозе 0,5 мг с 5 по 12-14 день менструального цикла на фоне приема клостилбегита в дозе от 50 до 150 мг в зависимости от наступления овуляции. Эффективность такой схемы доходит до 85%. Недавно, с целью уменьшения побочных эффектов, было предложено вместо дексаметазона применять преднизолон. Как показали клинические испытания, преднизолон не только существенно уменьшает количество и выраженность побочных эффектов, но и улучшает показатели индукции овуляции на 38% по сравнению с группой принимавшей только клостилбегит, а индекс беременностей на 20%, по сравнению с тоже группой.
Адъювантом для клостилбегита в группе пограничных нонреспондеров с выраженными признаками синдрома поликистозных яичников и повышенной массой тела являются пероральные сахаропонижающие препараты, в частности метформин. Метформин назначают в дозе 500 мг 3 раза в день в течение 35 дней. В следующие 5 дней метформин комбинируют с клостилбегитом в дозе 50 мг. Плацебо контролируемое исследование показало, что пациентки получавшие в дополнении к клостилбегиту метформин овулировали в 90% случаях, тогда как в группе, получавших клостилбегит с плацебо, овуляция наблюдалась лишь в 8% случаев.
Хорошие результаты были получены при комбинации клостилбегита с блокаторами опиоидных рецепторов, к примеру с налтрексоном в дозе 50 мг в день. Из 22 нонреспондеров у 19 удалось индуцировать овуляцию, 12 из них забеременели.
Кроме того, клостилбегит можно комбинировать с гормонами щитовидной железы, в особенности у пациенток, уровень трийодтиронина которых ниже 80 нг/мл. Также терапию клостилбегитом дополняют назначением гонадотропинов, но не только в преовуляторный период, а также на протяжении всего цикла приема клостилбегита, для того чтобы покрыть дефицит эндогенных гонадотропинов при верифицированной их недостаточности несмотря на введение клостилбегита.
Еще одним оригинальным решением проблемы резистенстности к терапии клостилбегитом является 2-х месячная супрессия гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при помощи оральных контрацептивов с последующим повторением курса терапии клостилбегитом. Результаты такой схемы превзошли все ожидания. Из 38 женщин, у которых не удалось индуцировать овуляцию с максимальной дозой клостилбегита, после приема оральных контрацептивов и последующего повторения курса клостилбегита овулировали 29 (79%) и 69 из 95 отслеженных циклов были овуляторными (72,6%). Беременность наступила у 22 из 38 женщин, а кумулятивный индекс беременностей составил - 58%.
Таким образом, терапия расстройств овуляции с применением клостилбегита не ограничивается использованием стандартной схемы назначения этого препарата. Тщательный отбор пациенток, проведение дополнительных исследований, направленных на уточнение причин ановуляции и сопутствующих заболеваний позволяет в значительной мере повысить эффективность терапии клостилбегитом. Недифференцированное, другими словами бездумное, назначение клостилбегита: всем больным подряд, в низких или наоборот очень высоких дозах, на длительный или очень короткий срок, без надлежащего контроля за возникновением овуляции и без применения адъювантных схем - порождает бытующее, к сожалению, мнение о средней или даже низкой эффективности этого препарата.