Привычное невынашивание беременности

Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Привычное невынашивание беременности относится именно к таким патологиям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этого заболевания имеет особое драматическое значение.

Возможные этиологические факторы

Клеточные механизмы

Генетические факторы

Анатомические факторы

Эндокринные факторы

Инфекционные факторы

Иммунологические факторы

Аутоиммунные механизмы

Аллоиммунные механизмы

Другие факторы

Патология плаценты

Соматические заболевания

Мужские факторы

Диагностика

Предварительное обследование

Физическое обследование

Генетическое обследование

Иммунологическое обследование

Мониторинг во время беременности

Лечение

Генетические причины

Анатомические факторы

Лечение иммунологических причин привычного невынашивания беременности

Перед началом очередной беременности мы никогда не можем быть абсолютно уверены в том, что диагностировали истинную причину невынашивания беременности, что нет других, дополнительных факторов, которые остались незамеченными, а запланированное или проведенное лечение оказалось эффективным. Убедиться в правильности выбранной тактики можно только по результатам беременности, но цена неудачи в данной ситуации слишком высока. При лечении привычного невынашивания беременности мы строго ограничены в количестве попыток, и это, в свою очередь, накладывает величайшую ответственность на врача при проведении диагностического процесса и выборе тактики лечения.

Очень важно осознавать, что каждая прервавшаяся беременность наносит женщине не только психологическую травму, но и отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы в целом, за счет последствий самого прерывания беременности, а также проведения инвазивных процедур. Таким образом, с каждой неудачной попыткой беременности происходит усугубление тех патологических процессов, которые приводят к невынашиванию, что все больше затрудняет решение этой проблемы.

Диагноз привычное невынашивание беременности обычно ставится после трех и более имевших место спонтанных выкидышей в сроках ранее 20 недель беременности. Частота привычного невынашивания беременности составляет в среднем 1% от всех беременностей. Существует также мнение, что этот диагноз должен ставиться уже после двух произошедших выкидышей, поскольку вероятность последующего невынашивания беременности у женщин, перенесших два и три выкидыша схожа.

Риск повторного выкидыша после двух имевших место выкидышей составляет 24%, после трех - 30%, четырех - 40%.

Назад

Возможные этиологические факторы

На протяжении всего изучения этой проблемы было предложено множество причин, которые в той или иной степени могли бы приводить к привычному невынашиванию.

  • Генетические факторы родителей (5%).
  • Хромосомные нарушения.
  • Дефект одного гена.
  • Нарушения, связанные с Х-хромосомой.
  • Многофакторные причины.
  • Анатомические причины (12%).
  • Врожденные.
  • Неполное слияние мюллеровых протоков или внутриматочная перегородка.
  • Воздействие диэтилстилбестрола.
  • Аномалии маточных артерий.
  • Аномалии шейки матки.
  • Приобретенные.
  • Патология шейки матки.
  • Синехии.
  • Лейомиома матки.
  • Эндометриоз, аденомиоз.
  • Эндокринные факторы (17%).
  • Недостаточность лютеиновой фазы цикла.
  • Синдром поликистозных яичников.
  • Заболевания щитовидной железы.
  • Сахарный диабет.
  • Гиперандрогенные состояния.
  • Расстройства секреции пролактина.
  • Инфекционные факторы (5%).
  • Бактериальные.
  • Вирусные.
  • Паразитарные.
  • Зоонозы.
  • Грибковые.
  • Иммунологические факторы (50%).
  • Гуморальные механизмы.
  • Антифосфолипидные антитела.
  • Антиспермальные антитела.
  • Антитрофобластические антитела.
  • Дефицит блокирующих антител.

Назад

Клеточные механизмы

  • ТН1 клеточный иммунный ответ на антигены непродуктивного процесса (эмбрио/трофобласт-токсические факторы/цитокины).
  • ТН2 дефицит цитокинов, факторов роста и онкогенов.
  • Дефицит супрессорных факторов и клеток.
  • Экспрессия антигенов главного комплекса гистосовместимости.
  • Другие факторы (10%).
  • Влияния внешней среды.
  • Прием некоторых лекарственных препаратов.
  • Аномалии плаценты.
  • Соматические заболевания.
  • Сердечно-сосудистой системы.
  • Почек.
  • Гематологические.
  • Мужские факторы.
  • Диссинхронная фертилизация.
  • Коитус.
  • Физические упражнения.

Наиболее достоверной причиной привычного невынашивания беременности являются хромосомные нарушения. Повторные выкидыши, как правило, происходят на одной и той же стадии беременности. Хромосомные нарушения могут приводить к нарушению беременности уже с момента гестации, хотя чаще всего выкидыши происходят в сроках до 11 недель беременности.

Прерывание беременности вследствие анатомических аномалий могут происходить как в первом, так и во втором триместрах беременности. Выкидыши, обусловленные избытком или недостатком тех или иных гормонов, чаще всего случаются до 10 недель беременности, в то время как аутоиммунные процессы нарушают течение беременности, как правило, после 10 недель. Другие факторы могут приводить к прерыванию беременности в любом триместре.

Назад

Генетические факторы

Хромосомные нарушения плода лежат в основе как минимум 60% всех выкидышей, случившихся в первом триместре беременности. Анеуплоидия наблюдается в эмбриональной ткани в 60% случаев у женщин, перенесших от двух до девяти выкидышей. Трисомия является самым распространенным хромосомным нарушением, чуть реже встречается моносомия Х хромосомы (45Х).

Трисомия 16 хромосомы является одной из самых распространенных форм трисомии, выявляющихся при спонтанных выкидышах. Эта форма трисомии не совместима с жизнью. Так же часто наблюдается трисомия 22,21,15,14,18 и 13 хромосом.

Триплоидия встречается в 17% выкидышей, обусловленных хромосомными нарушениями. В отличие от трисомии, возникновение триплоидии не ассоциировано с возрастом матери.

Хромосомные нарушения у родителей, приводящие к привычному невынашиванию, встречаются в 3-6% случаев. Ни семейный, ни репродуктивный анамнез не могут с должной степенью достоверности исключить наличие хромосомных нарушений у семейной пары. Самыми распространенными хромосомными нарушениями, выявляющимися у семейной пары, являются сбалансированные транслокации, из которых 60% приходится на реципрокные и 40% на робертсоновские транслокации. У женщин в два раза чаще, чем у мужчин встречаются сбалансированные транслокации.

При реципрокных транслокациях происходит обмен фрагментами между двумя негомологичными хромосомами. Робертсоновские транслокации характеризуются слиянием двух акроцентрических хромосом (хромосомы 13-15 и 21-22) в области центромеры с потерей их коротких плечей. Хотя носители сбалансированных транслокаций могут иметь нормальный фенотип, наличие сбалансированных транслокаций проявляется в процессе мейоза. Так в зависимости от типа разделения хромосом могут формироваться зиготы, содержащие нормальные хромосомы (сбалансированные транслокации, как у родителей), хромосомы с трисомией или с моносомией. Два последних состояния обычно приводят к прерыванию беременности.

Робертсоновские транслокации всегда приводят к анеуплоидии. К счастью это нарушение встречается крайне редко, 1 на 2500 пар. Если у женщины выявляются реципрокные транслокации, то риск анеуплоидии при любой беременности составляет в среднем 10%, в то время как наличие таких же нарушений у мужчины, ассоциировано с возникновением хромосомных нарушений у плода в 8% случаев. Пары, в которых у обоих партнеров наблюдаются сбалансированные транслокации, имеют высокий риск неблагоприятного течения беременности, однако точно установить степень риска пока невозможно.

Другие структурные хромосомные нарушения у родителей, включающие мозаицизм, также могут быть причиной привычного невынашивания беременности.

Дефект одного гена может быть выявлен при детальном изучении семейного анамнеза или на основании специфического паттерна симптомов, складывающихся в синдром с известным механизмом наследования. Нарушения, связанные с Х хромосомой, могут быть причиной привычного невынашивания только в случае беременности плодом мужского пола.

Назад

Анатомические факторы

Нарушения анатомического строения матки выявляются в среднем у 12% женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Частота мюллеровых аномалий в общей популяции составляет в среднем 0,5%. Анатомические нарушения подразделяются на врожденные и приобретенные.

Врожденные

ТипВид аномалии
I. Агенезия или гипоплазия
II. Однорогая матка
III. Удвоение матки и влагалища
IV. Двурогая матка
V. Матка с перегородкой
VI. Внутриутробное воздействие диэтилстилбэстрола

Приобретенные

  • Лейомиома.
  • Синехии.
  • Эндометриоз, аденомиоз.

Наиболее часто с привычным невынашиванием беременности ассоциирован V тип мюллеровых аномалий. Вероятность прерывания беременности при наличии перегородки в матке достигает 60%. Вопрос в отношении хирургической коррекции II, III и IV типов мюллеровых аномалий - дискутабелен, так как эти аномалии чаще всего приводят к акушерским осложнениям и в меньшей степени к привычному невынашиванию беременности.

Врожденные пороки развития матки наиболее часто приводят к прерыванию беременности во втором триместре, и связано это с недостатком внутриматочного пространства и несостоятельностью шейки матки. Однако у женщин с внутриматочной перегородкой прерывание беременности может происходить и в первом триместре.

К приобретенным анатомическим нарушениям структуры матки, ассоциированным с привычным невынашиванием беременности, относятся: лейомиома матки, синехии, эндометриоз и аденомиоз. Эти патологические состояния могут приводить к нарушениям процесса плацентации за счет недостаточности кровоснабжения и предположительно стимулировать сократительную активность матки, что приводит к отслойке плаценты и прерыванию беременности. Кроме этого, такие заболевания как миома матки и аденомиоз могут нарушать паттерн секреции ряда белков, участвующих в процессе беременности. Тем не менее, роль указанных выше заболеваний в развитии привычного невынашивания основана лишь на анамнестических данных и не имеет научно обоснованных доказательств.

Назад

Эндокринные факторы

Недостаточность лютеиновой фазы цикла, гиперандрогенные состояния, включая синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемия и сахарный диабет - в разное время были описаны как факторы, приводящие к привычному невынашиванию беременности. Частота эндокринных факторов привычного невынашивания в среднем составляет 17%, хотя есть данные, что частота эндокринных нарушений достигает 60%, вероятнее всего это связано с различным дизайном проводимых исследований.

Развитие беременности во многом обусловлено действием прогестерона, который в начале вырабатывается желтым телом. В последующем, сразу после имплантации, активность прогестерона сочетается с действием ХГ, до тех пор, пока сформированная плацента полностью не возьмет на себя продукцию прогестерона.

Предполагается, что недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла обусловлена следующими причинами: нарушения секреции ФСГ во время фолликулярной фазы, нарушения секреции ГнРГ и ЛГ, что в частности может наблюдаться при синдроме поликистозных яичников и других гиперандрогенных состояниях и гиперпролактинемией. Все это может приводить к преждевременной овуляции недозрелого фолликула, нарушению процесса мейоза, асинхронности яичника и эндометрия, нарушению секреции эстрогенов и прогестерона, нарушению синтеза простагландинов и интраовариальной регуляции продукции факторов роста и цитокинов.

Патология щитовидной железы часто приводит к дисфункции репродуктивной системы. Частота выявления антитиреоидных антител у женщин с привычным невынашиванием значительно выше, по сравнению с женщинами с нормально протекающей беременностью.

Отмечено, что женщины с плохо контролируемым сахарным диабетом, что проявляется повышением в плазме концентрации гликолизированного гемоглобина, чаще подвержены привычному невынашиванию беременности, по сравнению с теми, у кого сахарный диабет хорошо компенсирован.

Назад

Инфекционные факторы

Различные инфекционные факторы также могут приводить к привычному невынашиванию беременности. Считается, что восприимчивость женщины к тем или иным патогенным микроорганизмам определят вероятность развития невынашивания беременности. К другим возможным факторам спонтанного прерывания беременности, которые связаны с инфекционными агентами относятся: возникновение заболевания на ранних сроках беременности, способность микроорганизмов вызывать поражение плаценты, носительство инфекции и другие.

Бактерии, вирусы, грибы, паразитарные и зоонозные инфекции могут быть причиной привычного невынашивания беременности. Существуют данные, что приблизительно половина материнских смертей вследствие самопроизвольных абортов обусловлена инфекционными факторами. Тем не менее, связь между инфекцией и привычным невынашиванием беременности до настоящего времени достоверно не подтверждена.

Предполагается, что инфекция может косвенным путем, за счет активизации цитокинов и свободных радикалов, оказывать прямую цитотоксичность, что может способствовать прерыванию беременности, как в первом, так и во втором триместрах. Также инфекция может нарушать течение беременности за счет повышения температуры тела выше 39 градусов, что может иметь как тератогенный, так и эмбриоцидный эффект. Токсические продукты, вырабатываемые микроорганизмами, могут нарушать целостность плодных оболочек и приводить к их преждевременному разрыву.

К микроорганизмам, наиболее часто ассоциируемым с патологией беременности, относятся Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Так, в эндометрии женщин, страдающих привычным невынашиванием, по сравнению с контрольной группой значительно чаще выделяется М. hominis и U. Urealyticum. С другой стороны этот факт может быть рассмотрен с той точки зрения, что женщины с привычным невынашиванием беременности чаще переносят внутриматочные вмешательства, что способствует попаданию микоплазм и уреаплазм из шейки матки, где эти микроорганизмы выступает в роли комменсалов, в маточную полость.

Роль хламидийной инфекции в развитии эндометритов и сальпингооофоритов хорошо доказана, однако достоверной связи хламидийной инфекции с привычным невынашиванием пока не выявлено.

Другие микроорганизмы и вирусы были также выявлены у женщин с привычным невынашиванием беременности и, в целом, каждый из них мог служить причиной прерывания беременности, однако эти факты остаются пока лишь в теоретической плоскости.

Назад

Иммунологические факторы

Как известно плод состоит из отцовских, материнских и своих собственных антигенов, в связи с этим он проявляет семиаллогенные свойства по отношению к материнскому организму. Защита плода от агрессии иммунной системы матери осуществляется за счет следующих механизмов:

  • Иммунныевоспалительные клетки.
  • Цитокиныфакторы ростагормоны.
  • Отсутствие обоих классов молекул главного комплекса гистосовместимости.
  • Экспрессия классических лейкоцитарных антигенов (HLA, E, F, G).
  • Экспрессия белков, регулирующих комплемент.
  • Система fas лиганд/fas рецептор.
  • Системная иммунносупрессия.

Как аутоиммунные так и аллоиммунные механизмы могут лежать в основе привычного невынашивания беременности.

Назад

Аутоиммунные механизмы

Из всех иммунологических теорий, предложенных для объяснения причины привычного невынашивания беременности, только одна представляется наиболее достоверной. Это теория антифосфолипидного синдрома. Тем не менее, до конца не известно являются ли антифосфолипидные антитела причиной, сопутствующим явлением или следствием репродуктивной дисфункции.

Антифосфолипидные антитела относятся к иммуноглобулинам класса G и М и направлены против фосфолипидов, имеющих отрицательный заряд. Клинически наличие антифосфолипидных антител характеризуется тромбозами, тромбоцитопенией и прерыванием беременности, чаще всего после 10 недель.

Наличие антифосфолипидных антител в сочетании со следующими акушерскими осложнениями: самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, мертворождение, внутриутробная задержка развития плода и преэклампсия - называется антифосфолипидным синдромом.

Частота встречаемости антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности колеблется в зависимости от вида определяемых антител, используемого метода и критериев оценки положительного результата. В среднем частота встречаемости этого синдрома составляет 3-5%.

Множество теорий было предложено для объяснения патофизиологического механизма прерывания беременности, обусловленного антифосфолипидными антителами. Большинство теорий сходятся на том, что антифосфолипидные антитела связываются с мембранными фосфолипидами тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к повышенной агрегации тромбоцитов, снижению эндогенной антикоагулянтной активности, появлению тромбозов и снижению фибринолиза, и, как следствие, к развитию тромбозов и вазоконстрикции в маточно-плацентарном комплексе.

Связывание антифосфолипидных антител с клетками приводит к развитию нестабильности их мембран и гиперкоагулации за счет ингибирования активности протеина С или эндотелиальной простациклин-синтетазы, что в свою очередь может ингибировать активность прекалликреина и высвобождение эндотелиального плазминогенактиватора. Усилить тромбообразование может высвобождение фактора активизации тромбоцитов вследствие индуцированной антикардиолипинами адгезии тромбоцитов.

В то же время, кардиолипины и большинство других фосфолипидов не экспрессируется на клетках трофобласта, жизнеспособных эндотелиальных клетках или неактивированных тромбоцитах, в связи с этим тяжело представить каким образом аутоантитела нарушают течение беременности.

Антифосфолипидные антитела могут быть маркером других патологических состояний, связанных с прерыванием беременности. К примеру, антикоагулянтный белок анексин -V в норме присутствует в синцитиотрофобласте, где вероятно он участвует в поддержании оптимального межворсинчатого кровотока. У женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности и имеющих антифосфолипидные антитела, этот белок не обнаруживается. В исследованиях in vitro было показано, что Ig G класс антифосфолипидных антител и Ig M фракция антифосфатидилсериновых антител может в значительной степени угнетать экспрессию аннексина - V на клетках синцитиотрофобласта и потенцировать связывание протромбина из трофобласта. Этот факт имеет важное значение, поскольку во время первого триместра беременности клетки трофобласта способны экстернализировать эти фосфолипиды в процессе дифференцировки.

Патоморфологические признаки наличия антифосфолипидного синдрома - неоднозначны, поскольку характерные для этого синдрома нарушения (инфаркты плаценты, кровоизлияния и др.) часто не выявляются у женщин с антифосфолипидными антителами. В то же время подобная морфологическая картина может присутствовать в плаценте женщин с привычным невынашиванием, у которых антифосфолипидные антитела отсутствуют.

Моноклональные антитела против фосфодитилсерина, как это было показано in vitro, нарушают межклеточные контакты в трофобласте и могут ингибировать синтез трофобластом гормонов и его способность к инвазии. Эти экспериментальные данные показывают еще один возможный механизм прерывания беременности, обусловленный присутствием антифосфадитилсериновых антител.

Не только антитела к фосфолипидам, но и другие аутоантитела ассоциированы с привычным невынашиванием беременности. Существует предположение, что привычное невынашивание беременности может быть первым и единственным проявлением аутоиммунных нарушений у женщины, но в то же время наличие аутоантител может рассматриваться как следствие перенесенных ранее выкидышей.

Назад

Аллоиммунные механизмы

Как известно, CD4+ Т-лимфоциты в зависимости от типа секретируемых цитокинов подразделяются на TH1 и TH2 Т- хелперы. TH1 - клетки преимущественно секретируют интерферон - гамма, IL-2 и TNF-бета; TH2 - клетки секретируют IL-10, IL-4, IL-5 и IL-6. Хотя TNF-альфа может секретироваться обоими типами клеток, чаще всего его продукция характеризует ТН1 тип иммунного ответа.

Эндометрий и децидуа содержат большое количество иммунных и воспалительных клеток, способных продуцировать цитокины. Одна из недавних гипотез, объясняющих механизм иммунологически обусловленного невынашивания беременности предполагает наличие нарушений в ТН1 типе иммунного ответа и важную роль INF-гамма и TNF в реализации этого механизма. Суть гипотезы заключается в том, что плод может выступать в качестве мишени для локальной клеточной иммунной реакции, кульминацией которой является прерывание беременности. Конкретнее, у женщин, страдающих привычным невынашиванием, антигены трофобласта активизируют макрофаги и лимфоциты, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа регулируемого цитокинами ТН1 клеток - INF-гама и TNF, что приводит к прекращению развития эмбриона и роста и функционирования трофобласта. Так повышенный уровень TNF и IL-2 в периферической крови обнаруживается только у женщин с невынашиванием беременности, но не у женщин с нормальной репродуктивной функцией. В среднем у 60-80% небеременных женщин, перенесших несколько спонтанных выкидышей выявляются нарушения ТН1 типа иммунного ответа на антигены трофобласта, в то время как менее чем у 3% нормально вынашивающих беременность женщин наблюдаются такие же изменения. Было также установлено, что в отличие от женщин с привычным невынашиванием беременности, у которых наблюдается ТН1 тип иммунного ответа на антигены трофобласта, у большинства женщин с нормально протекающей беременностью выявляется ТН2 тип иммунного ответа на антигены трофобласта. Таким образом, цитокины способны нарушать нормальное течение беременности в зависимости от их вида, концентрации и стадии дифференцировки потенциальных тканей-мишеней.

Другие клеточные иммунные механизмы также, вероятно, играют роль в развитии привычного невынашивания беременности. Дефицит супрессорных клеток и повышенная активность макрофагов - рассматривается как один из возможных механизмов прерывания беременности, однако научных подтверждений этот факт до сих пор не получил.

Назад

Другие факторы

Внешние воздействия

Токсическое воздействие свинца, ртути, ионизирующей радиации и дибромохлоропропана ассоциировано с нарушением репродуктивной функции и, в частности, с привычным невынашиванием беременности. К другим профессиональным вредностям, способным нарушить нормальное течение беременности причисляют частое вдыхание газовых смесей, использующихся для наркоза, работу с органическими растворителями и воздействие электромагнитных излучений. Тем не менее, ни один из перечисленных факторов не имеет научно-обоснованной связи с привычным невынашиваинем беременности.

Работа во время беременности не повышает риск прерывания беременности и развития патологии плода. Влияние психосоциальных нарушений на течение беременности многими исследователями расценивается противоречиво. Большинство сходятся в том, что стресс чаще всего приводит к преждевременным родам и низкой массе плода при рождении. Достоверной связи между психосоциальными нарушениями и привычным невынашиванием беременности не установлено.

Теоретически патофизиологический механизм прерывания беременности, обусловленный стрессорными факторами, может выглядеть следующим образом. Стресс приводит к высвобождению катехоломинов из коры надпочечников, которые в свою очередь вызывают вазоконстрикцию и, как следствие, неадекватное поступление кислорода и питательных веществ к плоду. Однако определение концентрации АКТГ в сыворотке крови матери не может быть критерием выявления женщин, находящихся в группе риска по развитию невынашивания беременности.

Существует также психо-цитокиновая теория невынашивания беременности. Суть ее заключается в том, что стресс приводит к повышению продукции TNF-альфа и снижению продукции TGF-бета в децидуальной оболочке. Как уже отмечалось выше, TNF-альфа затормаживает развитие эмбриона и пролиферацию трофобласта, а также является компонентом ТН1-типа иммунного ответа на антигены трофобласта. Привычное невынашивание беременности само по себе является сильным стрессовым фактором для женщины и семейной пары в целом, что позволяет рассматривать психоэмоциональные нарушения, как одни из существенных факторов, играющих роль в прерывании беременности. Однако требуются дополнительные научные исследования, чтобы окончательно ответить на вопрос: является ли стресс следствием или причиной привычного невынашивания беременности.

К дополнительным внешним факторам, способствующим развитию невынашивания беременности, относятся алкоголь, кофеин, никотин и другие компоненты, входящие в табачный дым. В сравнительных исследованиях было показано, что ежедневное употребление алкоголя в два раза чаще приводит к прерыванию беременности. Употребление слабоалкогольных напитков обычно не повышает риск прерывания беременности. Курение, как известно, оказывает отрицательное влияние на репродуктивную систему в целом. В частности установлено, что курение более 10 сигарет в день повышает риск прерывания беременности. Невынашивание беременности также может быть следствием злоупотребления кофеином, в случае, если доза последнего превышает 300мг в день. Интересно, что употребление кофе без кофеина не снижает риск прерывания беременности в связи с наличием в его составе химических веществ, добавляемых для элиминации кофеина, которые также оказывают отрицательное влияние на течение беременности. Есть также сообщения, что избыточное хлорирование питьевой воды ассоциировано с ранним прерыванием беременности.

Множество вопросов еще предстоит решить, прежде чем с уверенностью можно будет говорить о прямом влиянии внешних факторов на развитие привычного невынашивания беременности. Такие моменты как: срок беременности в момент воздействия повреждающих внешних факторов, их количество, продолжительность воздействия, влияние других факторов на мать и плод, психологический статус матери, а также связь между частотой воздействия повреждающих факторов и частотой развития нарушений - требует дальнейшего уточнения.

Назад

Патология плаценты

Патология плаценты является еще одной потенциальной причиной развития привычного невынашивания беременности. Предполагается, что в основе прерывания беременности, связанного с патологией плаценты лежат нарушения, препятствующие ее глубокой инвазии.

В маточно-плацентарном комплексе были выделены факторы, как способствующие росту плаценты, так и лимитирующие ее развитие. Определять нормальное протекание беременности может хрупкий баланс между различными цитокинами, регулирующими инвазию трофобласта. Так ТН2- тип цитокинов, факторы роста, такие как колонии-стимулирующий фактор -1 (КСФ-1) и IL-3 стимулируют инвазию трофобласта, в то время как ТН1-тип цитокинов - лимитирует этот процесс. Макрофаги выступают в качестве главных регуляторов в этой системе, вероятно, за счет секреции IL-12 и TGF-бета и поддержания баланса между IL-10 и IFN-гамма. Нарушения хрупкого баланса цитокинов и факторов роста, к примеру, в сторону повышения продукции IL-12, TGF-бета и IFN-гамма может лимитировать инвазию трофобласта, что в последствии скажется на состоянии плаценты. В случае если инвазия трофобласта недостаточна, то возрастающий кровоток, и, как следствие давление, в спиральных артериях может привести к отслойке трофобласта и прерыванию беременности.

В процессе развития плаценты в ней усиленно возрастает апоптоз, который вероятно является нормальным механизмом старения плаценты. Преждевременная индукция апоптоза может теоретически быть причиной дисфункции трофобласта, и, как следствие, раннего прерывания беременности. Морфологические исследования плаценты женщин с привычным невынашиванием беременности выявили заметное снижение индекса метки ингибитора апоптоза, протоонкогена bcl-2 по сравнению с образцами плаценты от женщин, прервавших беременность по желанию. Таким образом, преждевременная индукция апоптоза в плаценте, вызванная теми или иными причинами, может быть причиной прерывания беременности.

Назад

Соматические заболевания

Хронические соматические заболевания матери могут быть одной из причин привычного невынашивания беременности. Так системная красная волчанка и другие заболевания соединительной ткани повышают риск невынашивания беременности. Прерывание беременности также встречается на фоне тяжелых заболеваний сердца, легких и почек. Воспалительные заболевания толстой кишки во время беременности часто приводят к различным осложнениям, включающим преждевременные роды, гипотрофию плода, однако не известно, являются ли эти осложнения следствием активности заболевания, фармакотерапии или изменения диеты.

К другим, редким причинам привычного невынашивания беременности относятся болезнь Вильсона-Коновалова, при которой нарушается обмен меди, которая накапливается в организме.

Различные гематологические заболевания, хоть и редко, могут приводить к привычному невынашиванию беременности. Чаще всего встречаются нарушения свертывающей системы крови, преимущественно по типу гиперкоагуляции. Это может быть следствием антифосфолипидного синдрома, врожденных коагулопатий, дефектов в антикоагуляционном механизме, таких как дефицит антитромбина III, протеина С и протеина S и нарушений в фибринолитической системе.

Назад

Мужские факторы

За исключением хромосомных нарушений, которые обсуждались выше, другие мужские факторы, приводящие к привычному невынашиванию беременности до сих пор не известны. Хотя злоупотребление алкоголем мужчиной ассоциировано с повышенным риском невынашивания беременности. В то же время не определено, что играет роль в повышении риска прерывания беременности - хронический стресс женщины или тератогенное действие алкоголя на сперматозоиды. Тератоспермия в целом не ассоциирована с хромосомными нарушениями в сперматозоидах. Также не отмечено связи между лейкоцитоспермией и привычным невынашиванием беременности.

Асинхронная фертилизация

У ряда пар время полового контакта играет ключевую роль в развитии нормальной беременности. Так, преовуляторное старение яйцеклетки и постовуляторное старение гаметы, проявляющееся дегенерацией ядра яйцеклетки и нарушениями процесса мейоза, могут быть причинами невынашивания беременности. Оплодотворение несколькими сперматозоидами, приводящее к триплоиидии или тетраплоидии также часто встречается при старении яйцеклетки, вследствие дефектов в кортикогранулярной реакции. Старение спермы может сопровождаться нарушениями хромосомного аппарата, прежде чем теряется способность сперматозоидов к оплодотворению. Повышает риск невынашивания беременности и очень ранняя или очень поздняя имплантация.

Коитус

Половая жизнь во время беременности может вызывать сокращения матки за счет оргазма, высвобождения катехоламинов или воздействия простагландинов, находящихся в составе спермы. Однако данных о связи половой жизни с привычным невынашиванием беременности в настоящий момент нет, а исследования большого количества женщин с нормально протекающей беременностью показали, что половая жизнь не повышает риск прерывания беременности.

Назад

Диагностика

Несмотря на то, что диагноз привычное невынашивание беременности ставится после трех имевших место спонтанных выкидышей, большинство авторов склоняются к тому, что обследование женщины необходимо начинать уже после двух случившихся подряд выкидышей. Такой подход основывается на результатах эпидемиологических исследований, которые показали, что вероятность последующего прерывания беременности и возможность выявления причины равновероятны у женщин перенесших два и три прерывания беременности.

В 45-60% случаев причиной первого выкидыша являются хромосомные нарушения плода. Вероятность повторного развития хромосомных нарушений при следующей беременности составляет 75%. В то же время, если при первом выкидыше хромосомных нарушений не обнаруживается, то вероятность того, что во время следующей беременности хромосомные нарушения будут отсутствовать составляет 66%. При кариотипировании соскобов полученных при выскабливании 500 женщин с привычным невынашиванием беременности в 60% выявлялись различные хромосомные аберрации, при этом этот показатель не зависел от того, какой по счету был выкидыш - второй или девятый. Частота встречаемости хромосомных нарушений в большей степени зависела от возраста матери: так хромосомные нарушения как причина выкидыша чаще встречались у женщин старше 35 лет. Принимая во внимание эти факты, следует рекомендовать проведение кариотипирования после любого прерывания беременности, в особенности, если женщина старше 35 лет и продолжать дальнейший поиск причины невынашивания только при выявлении нормального кариотипа. В случае если кариотипирование соскоба после прерывания беременности выявляет хромосомные нарушения, паре рекомендуется беременеть вновь без проведения дополнительного обследования. Повторное выявление анеуплоидии в ткани соскоба может указывать на возможное наличие робертсоновских транслокаций. Подтвердить диагноз можно проведением кариотипирования родителей.

Известно, что с возрастом у женщин увеличивается риск невынашивания беременности. Таким образом, не удивительно, что хромосомные нарушения как причина прерывания беременности также с большей частотой встречаются у взрослых женщин. Нарушения регуляторных механизмов мейоза, часто наблюдающиеся в позднем репродуктивном возрасте, могут приводить к развитию хромосомных аберраций в яйцеклетке. Оплодотворение такой яйцеклетки приводит к развитию хромосомных нарушений, обусловливающих прерывание беременности. В среднем 74% яйцеклеток, полученных от женщин в возрасте старше 40 лет содержат хромосомные аберрации. Для сравнения, лишь 17% яйцеклеток женщин в возрасте от 20 до 25 лет имеют не нормальный кариотип.

Назад

Предварительное обследование

Обследование любой женщины с привычным невынашиванием беременности должно начинаться с подробного сбора анамнеза. Особое внимание обращается на наличие перенесенных гинекологических заболеваний и хирургических вмешательств, профессиональных вредностей и привычных интоксикаций. Тщательно изучается история каждой беременности. При изучении истории беременностей отмечают:

  • самостоятельно ли наступали беременности, общее число беременностей;
  • как протекали;
  • какой мониторинг проводился;
  • какие лекарственные препараты принимались;
  • на каком сроке происходило прерывание беременности;
  • были ли попытки сохранить беременность;
  • какими препаратами и в каких дозах;
  • результаты анализов и дополнительных методов исследования, проводившихся во время беременности;
  • результаты исследования соскоба остатков плодного яйца.

Назад

Физическое обследование

Физическое обследование включает определение роста, веса, артериального давления, общих признаков метаболических нарушений. Выявляются проявления гиперандрогенемии, обследуются молочные железы на предмет галактореи. Проводится тщательное гинекологическое обследование и УЗИ органов малого таза.

Лабораторная диагностика

Лабораторная диагностика направлена на выявление генетических, анатомических, эндокринных, инфекционных и иммунологических нарушений. Ниже приведен перечень основных тестов для обследования женщины с привычным невынашиванием беременности.

  • Кариотипирование семейной пары.
  • Оценка состояния полости матки.
  • Оценка лютеиновой фазы менструального цикла.
  • Определение концентрации ТТГ.
  • Определение волчаночного антикоагулянта.
  • Определение антикардиолипиновых антител класса IgG и IgM.
  • Определение антифосфатидилсериновых антител класса IgG и IgM.
  • Эбриотоксические факторы.
  • Подсчет количества тромбоцитов.

Назад

Генетическое обследование

Проведение цитогенетических исследований рекомендуется всем парам, в которых женщина младше 35 лет. Кариотипирование может быть не нужным в том случае, если все равно будет проводится кариотипирование плода, к примеру если женщина старше 35 лет. В случае обнаружения любых цитогенетических аномалий, пара должна быть направлена на консультацию к генетику.

Изучение состояния полости матки и выявления пороков развития матки возможно с помощью: гистеросальпингографии, УЗИ, соногистерографии и гистероскопии.

Для оценки лютеиновой фазы менстуального цикла используется целый ряд методик: измерение базальной температуры, определение концентрации прогестерона, ультразвуковой мониторинг и биопсия эндометрия. Более подробно диагностика недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла изложена в предыдущих главах.

Измерение концентрации ТТГ в сыворотке крови позволяет оценить функцию щитовидной железы. Как уже отмечалось выше, как недостаточность, так и гиперфункция щитовидной железы может влиять на течение беременности. Ряд авторов считает, что наличие антитиреоидных антител может быть одной из причин привычного невынашивания беременности, в то же время эти антитела выявляются и у женщин, нормально вынашивающих беременность. В связи с этим, вопрос о необходимости выявления антитиреоидных антител при обследовании женщин с привычным невынашиванием остается открытым.

При оценке инфекционного статуса пациентки определяется наличие микоплазм, уреаплазм, хламидий и признаков бактериального вагиноза. Возможно также определение титра антител к токсоплазме, вирусу краснухи, цитомегаловирусу и вирусу герпеса.

Назад

Иммунологическое обследование

Основными иммунологическими тестами при привычном невынашивании беременности являются: определение волчаночного антикоагулянта и антикардиолипиновых (aCL) и антифосфатидилсериновых (aPS) антител класса IgG и IgM. С целью подтверждения положительного результата тесты на aCL и aPS должны быть обязательно повторены в интервале 6-8 недель, так как нередко первоначально слабоположительные и даже положительные результаты могут при повторном анализе оказаться отрицательными. Слабоположительные результаты не имеют клинического значения, а транзиторное повышение титров aCL часто наблюдается при различных вирусных инфекциях.

Антифосфатидил серин часто обнаруживается в сыворотке женщин с антифосфолипидным синдромом, которые также серопозитивны к aCL, что может предполагать наличие перекрестной реакции между аутоантителами. Определение aPS имеет большое клиническое значение в связи с тем, что антифосфатидил серин способен ингибировать образование синцитиотрофобласта, как это было показано в исследованиях на животных.

Другие антифосфолипидные антитела (антитела к фосфатидил холину, фосфатидил этаноланину, фосфатидил глицеролу, фосфатидил инозитолу) всех трех классов (IgG, IgM, IgA) обнаруживаются в сыворотке крови женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Однако определение титра этих антител не имеет клинического значения, поскольку эти антитела не реже встречаются и у здоровых женщин.

Единственным наиболее хорошо отработанным тестом для выявления антифосфолипидных антител является тест для определения aCL. Этот тест имеет достаточную чувствительность и специфичность для точного прогнозирования развития тромбозов, тромбоцитопении и прерывания беременности (то есть антифосфолипидного синдрома). Тесты для выявления антител к другим фосфолипидам не имеют общепринятых стандартных значений для оценки положительных и отрицательных результатов. В связи с этим не удивительно, что множество различных антител выявляются не только у женщин с привычным невынашиванием беременности, но и у здоровых женщин.

Вероятность получить ложноположительный результат также возрастает с увеличением количества анализируемых антител и их изотипов. Отсутствие стандартов для определения большинства антифосфолипидных антител приводит к тому, что результаты исследований подчас сильно разнятся между отдельными лабораториями. Таким образом, до тех пор, пока не будут разработаны стандартизированные тесты для антифосфолипидных антител, для постановки диагноза в клинической практике должны применяться только тесты для определения волчаночного антикоагулянта и IgG и IgM изотипы aCL и aPS.

В дополнение к выше сказанному ниже приводится список иммунологических тестов, которые, в целом, не имеют клинического значения, но в различное время и различными авторами предлагались для обследования женщин с привычным невынашиванием беременности.

  • Антинуклеарные антитела.
  • IgA антикардиолипина и антифосфатидил серина.
  • Антифосфатидная кислота.
  • Антифосфатидил холин.
  • Антифосфатидил этаноламин.
  • Антифосфатидил глицерол.
  • Антифосфатидил инозитол.
  • Антигистоны.
  • Анти-ДНК (SS-DNA, DS-DNA).
  • Ревматоидный фактор.
  • Комплемент.
  • Антитела к гладкой мускулатуре.
  • Антитела к ткани яичника и эндометрию.
  • Антитела к гинадотропинам и половым гормонам.
  • Цитотоксические антитела к антигенам отца
  • Реактивность смешанных культур лимфоцитов.
  • Активность натуральных киллеров.
  • Эмбриотоксичность сыворотки из периферической крови.
  • Определение цитокинов и молекул адгезии в сыворотке крови.

Определение антинуклеарных антител является нецелесообразным, так как эти антитела характеризуются гетерогенностью в популяции, часто выявляются у здоровых людей и не являются специфичными. Часто наблюдается транзиторное повышение их титра, а связь антинуклеарных антител с репродуктивными проблемами была опровергнута.

Оценка других антител крайне часто сопровождается артефактами, что затрудняет проводить адекватную интерпретацию результатов. Кроме этого, в настоящий момент нет исследований, проведенных как in vitro, так и in vivo, проливающих свет на механизм, посредством которого эти антитела могут нарушать течение беременности.

Также нет существенного значения в оценке материнских лейкоцитарных антител к антигенам отца. Цитотоксические антитела к отцовским антигенам редко выявляются у женщин с нормально протекающей беременностью до 28 недель, к тому же они могут в последствии исчезнуть. У 40% женщин, нормально вынашивающих беременность, эти антитела вообще не выявляются. Таким образом, если у 40% женщин с нормальной беременностью не выявляются эти антитела, то тогда как их отсутствие может быть причиной невынашивания беременности.

Выявление реактивности смешанных культур лимфоцитов не несет большой информации, поскольку блокирующий ответ сывороточных факторов, как было показано, является в большей степени следствием, нежели причиной невынашивания беременности.

Более чем в 50% случаев установить причину привычного невынашивания беременности не удается. Есть данные, что в этой ситуации последующая беременность без какого-либо предварительного лечения в 70% случаев оканчивается рождением здорового ребенка. Некоторые авторы считают, что в этом случае большую роль может играть психотерапия и любящее и заботливое отношение к женщине на ранних этапах беременности.

Назад

Мониторинг во время беременности

В связи с тем, что среди женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности, повышен риск развития внематочной беременности, с первых же недель беременности необходимо проведение тщательного клинического и УЗ мониторинга.

Известно, что уровни гонадотропинов и половых гормонов во время цикла, в котором происходит зачатие, имеют более высокие показатели, чем в других циклах. Однако уровни этих гормонов не сильно различаются между циклами, в которых происходит зачатие, независимо от исхода развившейся беременности (оканчивающейся срочными родами или выкидышем). В то же время, концентрация чХГ после зачатия обычно ниже у тех женщин, беременность которых окончится выкидышем. Это предполагает, что высокие показатели секреции гонадотропинов во время цикла, в котором происходит зачатие, вызваны стимулами, поступающими от эмбриона на преимплантационной стадии, и что эмбрионы с дефектом постимплантационной секреции чХГ, вероятно, имеют этот дефект еще до имплантации. Таким образом, низкие показатели чХГ могут выступать прогностическим фактором раннего прерывания беременности.

Точный момент, когда в крови беременной женщины можно определить бета-субъединицу чХГ не известен, но известно, что бета-субъединица чХГ точно начинает определяться после имплантации эмбриона. В первые 10 недель беременности концентрация чХГ удваивается каждые 48 часов. Важно отметить, что факт удвоения концентрации чХГ был основан на параметрической кривой, в связи с этим неадекватное во времени изменение концентрации чХГ, хоть и является настораживающим фактом, оно не может заменить данные, получаемые при УЗ мониторинге.

Сравнение уровней ЛГ до зачатия и после выявило, что гиперсекреция ЛГ после зачатия ассоциирована с ранним прерыванием беременности.

В нормальной популяции после выявления сердцебиения плода вероятность благоприятного исхода беременности составляет в среднем 95%. У женщин перенесших два и больше выкидышей такая вероятность составляет около 77%. При этом на значение этих показателей не оказывает влияние ни возраст матери, ни количество перенесенных ранее выкидышей.

Если в сроке от 6 до 8 недель беременности частота сердечных сокращений плода ниже 90 ударов в минуту, то такая беременность имеет большой шанс окончиться выкидышем. Нижним пределом нормальной частоты сердечных сокращений плода в сроке 6 недель и выше считается 100 ударов в минуту. Это наблюдение было сделано по результатам большого исследования, в котором все плоды, ЧСС которых на сроке 7-8 недель беременности была меньше 100, погибли.

Определение индекса резистенстности маточных артерий и субхорионических сосудов на сроке между 6 и 13 неделями беременности, как оказалось, не имеет должной прогностической силы в отношении исхода беременности.

Если к 7 неделе беременности в плодном пузыре не визуализируется плод, плодный пузырь больше 15 мм в диаметре, то ставится диагноз анэмбриония.

Ряд авторов считает целесообразным проводить во время беременности оценку функции щитовидной железы и определение титра антитиреоидных антител.

Выявление титров антифосфолипидных антител на фоне беременности может иметь значение в прогнозировании ее исхода. Отмечено, что продукция антифосфолипидных антител значительно возрастает незадолго до прерывания беременности. Предполагается, что угнетение продукции антифосфолипидных антител на ранних этапах беременности благоприятствует ее нормальному течению и исходу. Тем не менее, большинство авторов сходятся на том, что повторное исследование антифосфолипидных антител на ранних стадиях беременности, как у женщин с антифосфолипидным синдромом, так и у тех, у кого титры этих антител были оценены до беременности, не способствует улучшению качества мониторинга беременности.

Сообщения о влиянии активности НК-клеток на исход беременности предполагают, что оценка CD56 (фенотип НК-клеток), CD16 (Fc-рецептор, маркер активации НК-клеток) и других иммунофенотипов НК-клеток в периферической крови могут прогнозировать течение и исход беременности у женщин с привычным невынашиванием. Однако в большом проведенном исследовании не удалось выявить различий в иммунофенотипах НК-клеток между женщинами с привычным невынашиванием, чьи беременности окончились выкидышами и теми, кто выносили беременность до конца. Таким образом, оценка иммунофенотипов НК-клеток не несет должной прогностическоей ценности в отношении исхода беременности у женщин с привычным невынашиванием.

Определение ТН1, ТН2 и молекул адгезии в сыворотке периферической крови беременных женщин с привычным невынашиванием также не может прогнозировать исход беременности. Данные о повышении TNF-альфа и других цитокинов в сыворотке крови женщин, беременность которых окончилась выкидышами, в большей мере отражают следствие прерывания беременности и реакцию на гибель плода, поскольку в этом исследовании образцы крови, были получены во время самих выкидышей.

Активация системы комплемента ассоциирована с прерыванием беременности. Так, было установлено, что уровень комплемента снижается непосредственно перед гибелью плода. В то же время клиническое значение этого наблюдения до сих пор не определено.

Оценка ТН1-типа иммунной реакции на трофобласт во время беременности может быть использовано для прогнозирования исхода беременности. Пролиферативный ответ лейкоцитов периферической крови на антигены вируса гриппа и столбняка, выявленный на 6 неделе беременности, ассоциирован с возможностью прерывания беременности. Отсутствие пролиферативного ответа лейкоцитов указывает на благоприятный исход беременности.

Наблюдение за протеканием беременности у женщин с привычным невынашиванием должно осуществляться еженедельно, а в случае необходимости и чаще. Измерение концентрации бета-чХГ проводится с первого дня задержки менструации до того момента, пока уровень чХГ не будет находиться в интервале между 1000 и 5000 mIU/mL. В это время рекомендуется произвести УЗ исследование с целью подтверждения маточной формы беременности. В дальнейшем УЗ исследования производятся каждые 2 недели до срока, на котором произошло прерывание предыдущей беременности. Если при УЗ исследовании диагностируется отсутствие сердечной деятельности плода, то в таком случае рекомендуется проведение забора тканей плода для проведения кариотипирования.

После выявления сердечной деятельности плода дополнительные анализы крови уже не требуются. Определение уровня прогестерона не имеет клинического значения в мониторинге беременности, поскольку он секретируется импульсно и его уровень в крови ниже, чем в маточном кровотоке.

На более поздних сроках беременности в дополнении к УЗ мониторингу рекомендуется оценка уровня альфа-фетопротеина. Высокие значения концентрации этого белка могут указывать на наличие пороков развития нервной трубки, а низкие значения - на наличие хромосомных нарушений. Беспричинное повышение концентрации альфа-фетопротеина на 16-18 неделе беременности может указывать на возможность прерывания беременности во втором-третьем триместрах беременности.

Оценка кариотипа плода должна проводиться не только у всех беременных женщин старше 35 лет, но также должна рекомендоваться женщинам с привычным невынашиванием беременности, поскольку вероятность появления анеуплоидии при последующей беременности у этих женщин выше, чем в здоровой популяции. Таким образом, привычное невынашивание беременности является фактором риска развития анеуплоидии.

Изучение кариотипа плода рекомендуется проводить не только во время беременности, но и в случае ее прерывания. Эффективнее всего получать материал для исследования не во время самого выкидыша и удаления остатков плодного яйца, а сразу же после УЗ диагностирования гибели плода. Кроме генетических исследований, для определения причины прерывания беременности необходимо проведение фенотипической и морфологической оценки эмбриона. Важно отметить, что патологические изменения плаценты, как и децидуальной оболочки не являются отражением нарушений кариотипа. Гистологическое исследование соскоба, в основном, необходимо для выявления иммунологических причин прерывания беременности. Тем не менее, даже такие доказательные критерии антифосфолипидного синдрома, как децидуальная васкулопатия и обширные инфаркты плаценты, не могут достоверно указывать на роль иммунологических нарушений в прерывании беременности. Выявить, что есть причина, а что есть следствие морфологических изменений не всегда возможно, поскольку точно такая же морфологическая картина может наблюдаться и вследствие внутриутробной гибели плода, обусловленной не иммунологическими причинами.

Назад

Лечение

Несмотря на многочисленные сообщения, посвященные эффективности тех или иных методов лечения привычного невынашивания беременности, ни один из этих методов не имеет достоверного научного доказательства своей эффективности, поскольку все опубликованные исследования имеют погрешности в своих протоколах. Существуют 12 обязательных критериев для проведения исследований эффективности различных методов лечения привычного невынашивания беременности. К примеру, если исследование посвящено изучению эффективности терапии одной предполагаемой причины привычного невынашивания, из исследования должны быть исключены все, у кого этой причины нет. В настоящий момент не опубликовано ни одного исследования, полностью соответствующего этим критериям.

Назад

Генетические причины

Парам, в которых хотя бы у одного партнера имеются врожденные генетические заболевания рекомендуется обязательное консультирование генетиком. В случае выявления робертсоновских транслокаций гомологичных хромосом рекомендуется проведение ЭКО с донорской яйцеклеткой или спермой, в зависимости от того, у кого из партнеров выявились данные хромосомные нарушения. Эта необходимость обусловлена тем, что партнер, имеющий робертсоновские транслокации гомологичных хромосом, всегда будет производить гаметы с анеуплоидией.

Назад

Анатомические факторы

Устранение всех мюллеровых аномалий производится оперативным путем. Для этой цели используются различные хирургические доступы. Так, в частности, для удаления внутриматочных перегородок наиболее часто применяется гистероскопический доступ. В последующем, таким больным назначается курс циклической гормональной терапии для улучшений регенераторных процессов. В целом, эффект от лечения мюллеровых аномалий в отношении прогноза предстоящей беременности противоречив.

Наличие истмико-цервикальной недостаточности обычно требует наложения кругового шва на шейку матки на 14-16 неделях беременности. Операция противопоказана при маточном кровотечении, регулярной родовой деятельности и раскрытии наружного зева более чем на 4 см. Мнения по поводу эффективности этой операции противоречивы. В ряде случаев показано, что наложение кругового шва на шейку матки не снижает риск прерывания беременности.

Лечение недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла подробно изложено в предыдущих главах. Стоит отметить лишь некоторые нюансы. Наиболее предпочтительным средством для поддержания лютеиновой фазы являются препараты прогестерона. Наибольшей эффективностью в этом отношении обладает препарат Дюфастон. Вне беременности, Дюфастон обычно назначается в дозе 2 таблетки в день. В случае развития беременности Дюфастон продолжают принимать, при этом доза может быть увеличена до 8 таблеток, в зависимости от конкретной клинической ситуации. В дальнейшем доза Дюфастона постепенно снижается, в среднем на 1-2 таблетки в неделю.

Лечение недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла подробно изложено в предыдущих главах. Стоит отметить лишь некоторые нюансы. Наиболее предпочтительным средством для поддержания лютеиновой фазы являются препараты прогестерона. Наибольшей эффективностью в этом отношении обладает препарат Дюфастон. Вне беременности, Дюфастон обычно назначается в дозе 2 таблетки в день. В случае развития беременности Дюфастон продолжают принимать, при этом доза может быть увеличена до 8 таблеток, в зависимости от конкретной клинической ситуации. В дальнейшем доза Дюфастона постепенно снижается, в среднем на 1-2 таблетки в неделю.

Если у женщины диагностируется нарушение функции щитовидной железы, и других причин привычного невынашивания беременности выявить не удается, то, вероятно, правильно подобранное эндокринологом лечение может способствовать успешному протеканию беременности.

Инфекция является еще одной из причин привычного невынашивания беременности, лечение которой проводится по принципу ex juvantibus. В связи с тем, что основными возбудителями, ассоциированными с привычным невынашиванием беременности явялются микоплазмы и уреаплазмы, с целью их элиминации можно использовать следующую пропись: ципринол 500 по 1 таблетке 2 раза вдень, 10 дней, затем вибромицин (или другой препарат доксициклина) по 100 мг 2 раза в день, 10 дней. Важно отметить, что лечение должно проводиться параллельно обоим партнерам. Контрольное исследование на наличие данных возбудителей производится через месяц после окончания антибиотикотерапии.

Назад

Лечение иммунологических причин привычного невынашивания беременности

Антифосфолипидный синдром

В связи с тем, что антифосфолипидный синдром приводит к развитию тромбозов в плаценте, в основе его лечения лежит использование препаратов с антикоагулянтной активностью, таких как аспирин и гепарин. Также для лечения этого синдрома используются кортикостероиды, однако они оказывают много побочных эффектов на организм матери, в связи с чем их использование ограничено. Комбинация аспирина с гепарином является более эффективным средством лечения антифосфолипидного синдрома по сравнению с комбинацией аспирина с кортикостероидами. Вследствие высокого риска развития остеопороза, кортикостероиды нельзя назначать совместно с гепарином.

При использовании гепарина предпочтение отдается низкомолекулярному гепарину, вследствие его меньшего влияния на развитие остеопороза. Как показали исследования in vitro гепарин также способен связывать aCL, что собственно может объяснять снижение уровня этих антител у женщин, получающих гепарин.

В целом, лечение антифосфолипидного синдрома не безопасно, даже в случае использования низких доз аспирина. Это связано с возможностью развития тромбоцитопении, которая в свою очередь может привести к появлению ретроплацентарной гематомы, осложняющейся отслойкой нормально расположенной плаценты и гибелью плода. Подчас бывает достаточно трудно определить соотношение пользы и риска при выборе терапии, в связи с тем, что поражение плаценты может происходить у женщин с антифосфолипидным синдромом и без проводимой терапии.

Начинать прием гепарина и аспирина до зачатия - опасно, это связано с риском развития кровотечения во время овуляции. После зачатия аспирин обычно назначается в дозе 81 мг в день, а гепарин в дозе 10000-20000 единиц подкожно. Как уже отмечалось выше, предпочтение должно отдаваться низкомолекулярному гепарину, доза которого составляет 2500-5000 единиц.

Другими подходами к лечению антифосфолипидного синдрома являются плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулинов. Плазмаферез в настоящий момент не рассматривается как эффективный метод лечения привычного невынашивания беременности, поскольку целый ряд исследований показал отсутствие эффекта в тех случаях, когда он применялся изолировано. Использование внутривенных иммуноглобулинов основано на их эффективности в отношении других аутоиммунных заболеваний.

К сожалению, как уже отмечалось выше, ни одно из исследований, посвященных изучению эффективности различных методов лечения привычного невынашивания беременности не соответствует 12 разработанным критериям. Тем не менее, хотя эти исследования и выполнены с погрешностями, исходя из их результатов можно сделать вывод, что проведение антикоагулянтной терапии антифосфолипидного синдрома лучше, чем полное отсутствие какого-либо лечения.

Не менее удручающая ситуация складывается и в отношении лечения аллоиммунных причин привычного невынашивания. Во многом это обусловлено тем, что отсутствуют достоверные подходы к диагностированию этих состояний.

Тем не менее, против ТН1 типа иммунной реакции на антигены трофобласта можно использовать препарат прогестерона (Дюфастон) по 1 таблетке 2 раза в день, начиная с третьего дня после наступления овуляции до 20 недели беременности. Прогестерон также называют "натуральным иммуносупрессором", так как в концентрации, которая наблюдается в маточно-плацентарном кровотоке (10-5 моль/л), прогестерон способен ингибировать фагоцитарную функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, функцию НК-клеток и активность цитотоксических Т-клеток. У женщин с верифицированной ТН1 иммунной реакцией на антигены трофобласта, прогестерон может угнетать высвобождение ТН1 цитокинов и других эмбриотоксических факторов.

Несмотря на то, что гипотеза о необходимости наличия блокирующих антител для нормального течения беременности была опровергнута, до сих пор ряд авторов советует использовать аллоиммунотерапию. Она включает в себя активную иммунизацию с использованием лейкоцитов из периферической крови отца и пассивную иммунизацию внутривенным иммуноглобулином.

В результате множества проведенных исследований так и не удалось достоверно показать эффективность иммунизации лейкоцитами в отношении благоприятного исхода беременности. В то же время частота развития побочных эффектов от этой процедуры составляет 1 случай на 50 пролеченных женщин, что выглядит значительно, учитывая тот факт, что побочные эффекты могут угрожать жизни матери и плода. К побочным эффектам иммунизации лейкоцитами отца относятся: транфузионный синдром, развитие аутоиммунной патологии, сенситизация эритроцитов и тромбоцитов, инфекции, прекращение внутриутробного развития плода, реакция по типу "трансплантат против хозяина" и тромбоцитопения, ведущая к неонатальной гибели плода.

Проблема побочных эффектов от иммунизации лейкоцитами отца и отсутствие достоверных данных об эффективности данной процедуры заставила многих отказаться от этой методики. В замену активной иммунизации стало широко популяризироваться использование внутривенных иммуноглобулинов для лечения привычного невынашивания.

Ни одно из исследований, посвященных применению внутривенных иммуноглобулинов, не содержит достоверных данных об эффективности этого метода. Так в ряде протоколов не производилось деление женщин в зависимости от их возраста и количества перенесенных выкидышей. В других выявляются погрешности в рандомизации или отсутствует плацебо контроль.

Терапия внутривенными иммуноглобулинами очень дорогая. К побочным эффектам этой терапии относятся: гипотензия, тошнота и головная боль. У женщин с дефицитом IgA на фоне введения внутривенного иммуноглобулина возможно развитие анафилактического шока. Кроме того, до сих пор не известны отсроченные эффекты от этого лечения. Есть достаточно реалистичные предположения, что внутривенные иммуноглобулины могут содержать латентные вирусы, к примеру, вирус коровьего бешенства, так как для приготовления одного флакона иммуноглобулинов используется кровь 150 доноров.

Стремительное развитие молекулярной иммунологии и трансплантационной биологии поможет в будущем создать новые подходы к иммунотерапии привычного невынашивания беременности. В арсенале средств иммунотерапии в будущем могут быть иммунные клетки, факторы роста цитокинов, антицитокины, растворимые рецепторы цитокинов и блокаторы рецепторов. Во многом реализация такого лечения зависит от выявления и изучения инициализирующих антигенов или антигена, запускающих каскад иммунных реакций, приводящих к прерыванию беременности.

Назад

Возврат к списку


Онлайн консультация